[发明专利]选择性靶向开放血脑屏障的系统和方法

说明书

利用超声处理以暂时破坏患者血脑屏障(BBB)的系统和方法，包括存储基于解剖学特征的与目标BBB区域及其周围区域相关的声响应水平、声响应剂量和组织响应剂量的阈值；使超声换能器发送一个或多个脉冲/声波；测量与目标BBB区域和/或周围区域相关的声响应水平、声响应剂量和/或组织响应剂量；将测量值与相应的存储阈值进行比较；以及至少部分地基于比较结果来操作换能器。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年5月23日提交的美国临时申请号62/510,023的优先权和权益，其全部公开内容在此通过引用并入本文。

技术领域

本发明的领域大体上涉及超声系统，更具体地，本发明涉及使用超声程序选择性靶向开放血脑屏障的系统和方法。

背景技术

由中枢神经系统(CNS)中的细胞层形成的血脑屏障(BBB)能阻止大分子进入脑实质，从而保护其免受有毒异物的损坏。但是BBB也是治疗许多脑部疾病的最大障碍之一。具体来说，BBB会阻止许多治疗剂(例如药物和基因治疗载体)到达患者的大脑组织。例如，对于中枢神经系统感染、神经退行性疾病、先天性酶缺陷和脑癌的治疗都因血脑屏障阻止尤其是抗生素、抗逆转录病毒药物、酶替代疗法、基因制剂和抗肿瘤药物通过的这种能力而受到阻碍。因此，人们期望能暂时且在局部“开放”BBB，以使治疗量的这些药剂能进入受影响的脑组织。

聚焦超声(即，频率大于约20千赫兹的声波)已被用于在神经疾病的治疗中开放血脑屏障。BBB开放的机制似乎与微气泡对超声脉冲的反应有关，它会引起一系列反应，被称为声空化作用。在稳定的空化过程中，微气泡在数个周期内随着声压稀化和压缩而膨胀和收缩；这样的动作能使附近的血管扩张和收缩。在惯性空化中，微泡会膨胀到大于其平衡半径的几个倍数，然后由于周围组织的惯性而塌陷。在这两种情况下，随之而来的血管破裂都会引起血脑屏障的“开放”。

但是，不受控制的微气泡空化可能会导致BBB及其周围受到不希望的损害。例如，形成BBB的一部分的消融细胞不仅会削弱BBB的功能，而且还会导致周围组织中出现不期望的细胞死亡或坏死。为了使BBB破裂期间微泡空化的不良影响最小化，一种常规方法是使用无源空化检测器，该检测器在每次超声处理后测量微泡的声学响应；如果声学响应水平高于预定阈值振幅，则暂停超声过程。但是，微泡空化的影响可能会随着超声处理的进行在一系列超声处理中累积，并且还可能取决于发生空化的组织的特性，也就是说，测量微泡的声学响应可能无法准确反映出空化对周围组织的影响。

因此，需要可靠地检测由超声波引起的微泡空化并实时监测空化对局部组织的作用，以避免对BBB或其周围组织造成永久性损害。

发明内容

本发明提供了用于利用超声诱导微泡空化以可控和可逆转的方式破坏目标BBB区域的系统和方法。微泡空化的形成和累积量可以使用(i)和(ii)来可靠地检测，(i)代表每个超声脉冲后微泡的瞬时声效应的声响应水平，(ii)代表一次或多次超声处理后微泡的累积效应的声响应剂量。例如，声响应剂量可以是预定时间段内时变声学响应水平的积分。因此，如果检测到的声响应水平和/或累积声响应剂量超过预定阈值，可以暂停超声程序，以避免进一步引起微泡空化，所述预定阈值能反映出可以临床耐受的微泡空化的强度和/或累积量的上限，例如，不会永久影响或损坏目标BBB区域或其周围组织。但是，如果检测到的声响应水平和/或累积声响应剂量低于预定阈值，则可以诱导额外的微泡空化，从而进一步破坏目标BBB区域。这可以通过操作超声换能器以将额外的声能传递至目标BBB区域和/或激活微泡施用系统以引入其他微泡来实现。