[发明专利]包含PDE9抑制剂的药物组合物

说明书

本发明提供了包含PDE9抑制剂的药物组合物。具体地，该PDE9抑制剂是(S)‑7‑(2‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶‑4‑基)‑1‑(四氢呋喃‑3‑基)‑1H‑吡唑并[4,3‑c]喹啉‑4(5H)‑酮或其药学上可接受的盐。

技术领域

本发明针对包含PDE9抑制剂的药物组合物。

背景技术

已知在细胞内起第二信使作用的环磷酸鸟苷(在下文中被称为cGMP)在不同的生理机能(包括学习和记忆行为)中起重要作用。

在脑神经回路的突触后位点，由一氧化氮合酶生物合成的一氧化氮(在下文中被称为NO)活化鸟苷酸环化酶，鸟苷酸环化酶为cGMP合酶。该活化的鸟苷酸环化酶由鸟苷三磷酸生物合成cGMP。该cGMP活化依赖于cGMP的蛋白激酶(在下文中被称为PKG)以磷酸化参与突触可塑性的不同蛋白。已知NO/cGMP/PKG级联的激活参与海马体(已知其为用于学习和记忆行为的神经基质)的突触可塑性(长时程增强；在下文中被称为LTP)的诱导(例如，参见Domek-Lopacinska等人，“Cyclic GMP metabolism and its role in brain physiology[环GMP代谢和它在脑生理学中的作用]”，J Physiol Pharmacol.[生理学药学期刊]，第56卷，增刊第2期：第15-34页，2005)。已知激活该级联信号传递的药物改善海马体的LTP以及动物的学习行为，而已知抑制该级联的药物显示相反的作用(Wang X.，“Cyclic GMP-dependent protein kinase and cellular signaling in the nervous system[环GMP-依赖性蛋白激酶和在神经系统中的细胞信号传递]”，J.Neurochem.[神经化学杂志]，第68卷，第443-456页，1997)。因此，从这些发现中预期脑中cGMP的增加将导致学习和记忆行为的改善。

cGMP被代谢成5′-GMP，不具有通过磷酸二酯酶(在下文中被称为PDE)进行的PKG激活反应。已知PDE具有11个家族，并且已知PDE9特异地代谢cGMP，并且在脑、脾、小肠等中表达(例如，参见Fisher等人，“Isolation and characterization of PDE9A，a novel humancGMP-specific phosphodiesterase[一种新颖的人cGMP特异性磷酸二酯酶PDE9A的分离和表征]”，J.Biol.Chem.[生物化学杂志]，第273卷，第15559-15564页，1998)。即，预期抑制PDE9将增加脑中的cGMP。据报道，PDE9抑制剂实际上增强海马体LTP，并且改善动物在新颖物体识别测试/被动型躲避学习测试等中的学习和记忆行为(van der Staav等人，“Thenovel selective PDE9 inhibitor BAY 73-6691 improves learning and memory inrodents[新颖的选择性PDE9抑制剂BAY 73-6691改善啮齿动物的学习和记忆]”，Neuropharmacology[神经药理学]，第55卷，第908-918页，2008)。在临床上，鸟苷酸环化酶活性降低，且在阿尔茨海默病患者的颞上皮层中显示出cGMP水平降低的可能性(Bonkale等人，“Reduced nitric oxide responsive soluble guanylyl cyclase activity in thesuperior temporal cortex of patients with Alzheimer′s disease[减少的氧化氮响应的在阿尔茨海默病患者的颞上皮层中可溶性鸟苷酸环化酶活性]”，Neurosci.Lett.[神经科学通讯]，第187卷，第5-8页，1995)。因此，PDE9可能具有与神经退行性疾病和精神疾病病理学的多种密切关系，特别是与阿尔茨海默病中认知功能障碍等的病理学，例如亚历山大病、阿尔珀斯病、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS；称为卢伽雷氏病或运动神经元病)、共济失调毛细血管扩张、巴登氏病(Batten′s disease)(也称为斯皮尔梅伊尔-沃格特-斯耶格仑-巴登氏病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten′s disease))、宾斯万格氏痴呆(Binswanger′s dementia)(皮层下血管硬化脑病)、双相障碍、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、化疗诱导痴呆、科凯恩综合征、皮层基底节变性、克雅氏病、抑郁症、唐氏综合征、额颞叶型失智症(包括额颞叶痴呆、词义性痴呆以及进行性非流畅性失语)、吉斯特曼-斯召斯列氏病(Gerstmann-Straussler-Scheinker′s disease)、青光眼、亨延顿氏病(舞蹈病)、HIV相关的痴呆、运动过度、甘乃迪氏症、科尔萨科夫综合征(失忆性虚构综合征)、克腊比氏病、路易体痴呆、进行性少词型失语、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph′s disease)(脊髓小脑性共济失调3型)、多发性硬化症、多萎缩(橄榄桥脑小脑萎缩)、重症肌无力、帕金森氏病、佩-梅氏病(Pelizaeus-Merzbacher′s disease)、皮克氏病、老年前期痴呆(轻度认知缺损)、原发性侧索硬化、原发性进行性失语、辐射诱发性痴呆、雷弗素姆氏病(植烷酸贮积病)、桑德霍夫病、谢耳德氏病、精神分裂症、词义性痴呆、老年性痴呆、希一德二氏综合征、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌肉萎缩症、进行性核上性眼肌瘫痪(Steele-Richardson-Olszewski′s disease)(进行性核上性麻痹)、以及血管淀粉样变性和血管性痴呆(多发性梗塞性痴呆)。