[发明专利]修饰的寡核苷酸及其治疗用途

说明书

本公开内容总体上提供了可用于治疗各种疾病(包括癌症)的基于核苷酸的化合物。在一些方面中，本公开内容提供了被化学修饰为包括工程化的脂肪酸残基的寡核苷酸，例如，以帮助改善这样的化合物的半衰期或者帮助细胞渗透(例如，渗透到肿瘤细胞中)。在一些方面中，本公开内容提供了包含这样的修饰的核苷酸和蛋白质诸如白蛋白或其模拟物的组合物。本公开内容提供了化合物和组合物的各种用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年3月22日提交的美国临时申请号62/475,185的优先权的权益，该临时申请特此通过引用以其整体并入，如同在本文中阐述一样。

技术领域

本公开内容总体上提供了可用于治疗各种疾病(包括癌症)的基于核苷酸的化合物。在一些方面中，本公开内容提供了被化学修饰以包括工程化的脂肪酸残基的寡核苷酸，例如，以帮助改善这样的化合物的半衰期或帮助细胞渗透(例如，渗透到肿瘤细胞中)。在一些方面中，本公开内容提供了包含这样的修饰的核苷酸和蛋白质诸如白蛋白或其模拟物的组合物。本公开内容提供了化合物和组合物的各种用途。

相关技术的描述

寡核苷酸(ON)代表一类为治疗各种疾病提供巨大的可能性的化合物。大多数ON通过某种反义机制操作，并且因此通常被指向某种RNA物质。实例包括但不限于gapmer、空间嵌段ON、antagomir、小干扰RNA(siRNA)、微RNA模拟物和剪接转换ON。在理论意义上，这样的化合物可以用于治疗其病因已知与特定基因相关的任何紊乱。这样的疾病包括各种癌症、糖尿病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、杜兴氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩、哮喘和关节炎。目前，若干种ON药物已经收到来自美国食品和药物管理局的批准：福米韦生(fomivirsen)，用于治疗巨细胞病毒视网膜炎；米泊美生(mipomersen)，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症；eteplirsen，用于治疗杜兴氏肌营养不良；以及诺西那生钠(nusinersen)，用于治疗脊髓性肌萎缩。

ON药物的有效递送和靶向继续构成问题。例如，福米韦生是核苷酸单元之间的合成多核苷酸硫代磷酸酯键，以便防止施用后被核酸酶降解。但是这样的修饰带来它们自己的问题，因为这样的化合物不容易被代谢成身体习惯于处理的化合物。此外，与各种蛋白质的非特异性结合是个问题。其他药物，诸如米泊美生，由于脱靶副作用的风险而含有黑盒警告(black-box warning)。并且，许多这样的化合物在开发中保持停滞，因为不存在将它们递送至靶组织的有效手段。因此，虽然ON为治疗大量的疾病提供了很大的前景，但这一希望还远未被实现。

因此，对开发递送ON的改善方法存在持续需求，以便抵抗快速分解，减少脱靶副作用，和/或靶向受疾病状态或状况影响的特定组织。

概述

本公开内容提供了修饰的ON化合物和相关的组合物，该修饰的ON化合物和相关的组合物可以提供以下中的一种或更多种：施用后的改善的半衰期、减少的来自脱靶活性的副作用以及增强的对患病组织的靶向性。在一些实施方案中，化合物是ON的前药，使得前药允许ON向患病组织诸如向哺乳动物中的实体癌肿瘤的改善的递送。本公开内容还提供了那些化合物和组合物用于治疗各种疾病(包括癌症)的方法和用途。

在第一方面中，本公开内容提供了式(I)的化合物：

A¹-X¹-X²-A² (I)