[发明专利]两性霉素B的固体口服调配物

说明书

本公开描述了包括两性霉素B的固体剂型。本文还描述了治疗真菌感染和利什曼原虫(Lesishmania)感染的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年2月21日提交的美国临时申请第62/461,427号的优先权，所述美国临时申请以全文引用的方式并入本文中。

背景技术

两性霉素B是有效的抗真菌剂并且是治疗严重的全身性真菌感染和利什曼原虫(Lesishmania)感染的首选药物。然而，两性霉素B具有若干严重阻碍其用作治疗剂的不利特性。第一，两性霉素B不溶于水。第二，两性霉素B不能在胃肠道(GIT)中被吸收。第三，两性霉素B在胃酸环境中不稳定。这些特性中的每个特性都限制了两性霉素B的生物利用度。

为了克服导致生物利用度受限的上述问题，将两性霉素B以脂质体组合物形式或作为胶体分散体进行施用。然而，静脉内注射和输注两性霉素B具有明显的缺点。首先，静脉内注射和输注两性霉素B已经伴有相当大的副作用，如发烧、发冷、骨痛、肾毒性和血栓性静脉炎。其次，静脉内两性霉素B必须在30-40天内进行施用，并且因此这种给药方案较为昂贵并且可能会有较低的患者依从性。这些缺点在发生利什曼原虫感染的发展中国家尤其成问题。

U.S.8,592,382和U.S.8,673,866描述了口服施用的液体调配物，所述液体调配物包括两性霉素B和脂肪酸甘油酯与含聚环氧乙烷的脂肪酸酯的混合物。脂肪酸甘油酯和含聚环氧乙烷的脂肪酸酯以相对于两性霉素B明显过量的量(大于180:1)存在，这被描述为对于以口服剂型实现两性霉素B的生物利用度是至关重要的。然而，这些调配物中的大量油性组分可能会引起如恶心和腹泻等胃部不适，这限制了患者依从性(特别是因为需要延长的给药方案)。另外，给药这种液体悬浮液是很麻烦的事并且由于分配错误、溢出和/或分配装置中残留的残余调配物损失而可能会导致剂量不足或过量。因此，需要提供两性霉素B的稳定的生物可利用剂型，理想地固体剂型，所述剂型不展现出已知两性霉素B调配物的局限性。

本公开提供了克服常规两性霉素B组合物的局限性的固体剂型。

发明内容

在各个实施例中，本公开涉及包括亲脂性药物(例如，两性霉素B)的固体剂型(例如，固体或半固体剂型)。在实施例中，本文所公开的固体剂型实现了与通常用于施用两性霉素B的液体调配物相当的生物利用度。

在一些实施例中，所述固体剂型包括涂覆在固体载剂上的两性霉素B和至少一种亲脂性组分。在其它实施例中，所述固体剂型中的两性霉素B的％w/w大于所述至少一种亲脂性组分的％w/w。在另外的实施例中，两性霉素B的％w/w的范围为所述固体剂型的总重量的约20％到约30％。

在一些实施例中，两性霉素B以范围为约50mg到约200mg的量存在于所述固体剂型中。在其它实施例中，两性霉素B以约100mg的量存在。在仍其它实施例中，其中所述两性霉素B以约150mg的量存在。

在一些实施例中，所述至少一种亲脂性组分选自由以下组成的组：含聚环氧乙烷的脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯以及其组合。

在一些实施例中，所述固体载剂为珠粒或糖类。在其它实施例中，本公开提供了一种包括本文所描述的固体剂型的胶囊。

在一些实施例中，本公开提供了一种治疗利什曼病的方法，所述方法包括施用有效量的本文所描述的固体剂型。

附图说明

图1展示了两性霉素B/Gelucire/Peceol/TPGS/粉状赋形剂调配物的制备。

图2示出了调配物1-3的两性霉素B(23％)的热重分析(TGA)曲线。

图3示出了调配物1-3的两性霉素B的溶出曲线。