[发明专利]杂芳基并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及式(I)所示的杂芳基并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其作为治疗剂的用途，特别是作为乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的用途，其中式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

本申请要求于2017年3月24日提交中国专利局、申请号为201710182530.6、发明名称为“杂芳基并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明涉及一种杂芳基并吡啶酮类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的用途。

背景技术

乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase，ACC)是参与脂肪酸代谢过程的重要蛋白之一，它以生物素(biotin)为辅酶，催化乙酰辅酶A(acetyl-CoA)生成丙二酰辅酶A(malonyl-CoA)这一不可逆反应，进而为后续脂肪酸的合成提供底物或调节脂肪酸氧化信号，该反应为脂肪酸代谢的第一步反应且为限速步骤。该催化反应可分为两步，分别依赖于ACC所具有的生物素羧化酶(biotin carboxylase，BC)和羧基转移酶(carboxyltransferase，CT)活性。

人体中ACC存在2个亚型，分别为ACC1和ACC2，其分别由ACACA和ACACB两个基因单独编码表达。两者在组织分布和细胞内分布上存在差异，ACC1是胞浆酶，主要在脂肪合成组织(如脂肪及乳腺组织)中高水平表达；ACC2定位于线粒体膜，主要富集在氧化组织(如心脏和骨骼肌)中，在肝脏中两者均以高水平表达。因此，ACC1主要参与调节脂肪酸的合成，ACC2主要负责脂肪酸的氧化过程调节。ACC的活性受多种蛋白、细胞因子、内分泌激素及受体调控。其中AMPK是调节ACC活性的主要物质，可通过直接磷酸化ACC以抑制其活性；而蛋白磷酸化酶2可使ACC去磷酸化，从而增强ACC的作用。生理条件下，胞浆中合成的游离脂肪酸通过线粒体膜上的肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)运送至线粒体内进行氧化供能。而胞浆中的丙二酰辅酶A变构抑制CPTl，使其活性处于较低水平，从而限制脂肪酸氧化。当机体处于应激或能量消耗增加时，可立即激活AMPK途径，使其下游ACC失活，丙二酰辅酶A水平迅速下降，进一步解除对CPTl的抑制作用，促进脂肪酸氧化供能，为机体提供更多的三磷酸腺苷ATP。

脂肪酸合成的增加和脂肪酸氧化受损所导致的脂肪酸代谢失调是多种代谢类疾病的共同特点，其涉及的疾病包括：肝脂肪变性、血脂异常、肥胖症、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，2型糖尿病(T2DM)以及动脉粥样硬化。此外，脂肪酸代谢异常也是肿瘤疾病的特征之一，参与调节恶性肿瘤异常的细胞增殖过程。由于ACC作为脂类代谢的关键调节蛋白，药物抑制ACC可在限制脂源组织中的脂肪酸的合成的同时，在氧化组织中刺激促进脂肪酸的氧化，因此为治疗上述存在脂类代谢异常的疾病提供了一种极具吸引力的治疗方式。

目前已经公开了一系列的ACC抑制剂专利，其中包括WO2014182943、WO2014182945、WO2014182950等，目前处于临床II期的药物主要为GS-0976，但这些现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性或适用性等方面仍不能令人满意，目前对于ACC抑制剂的研究也是远远不够的，仍有必要研究和开发新的ACC抑制剂，以满足人们日益增长的医疗和健康需要。

发明内容

本发明人通过实验研究出乎意料地发现，下式(I)的化合物可以有效抑制ACC。

因此，在第一个方面，本发明提供了一类新的如下式(I)所示的杂芳基并嘧啶酮类衍生物：

其中：

X选自-NH--、-O-或-S-；优选为-S-；

L¹选自亚烷基、亚环烷基或亚杂环基；