[发明专利]用于在肝病的治疗中使用的抗CCL24(嗜酸性粒细胞趋化因子2)抗体

说明书

本发明涉及用于在肝脏病理的治疗中使用的分离的抗CCL24(嗜酸性粒细胞趋化因子2)抗体。

技术领域

本发明涉及抗CCL24(嗜酸性粒细胞趋化因子2)单克隆抗体在肝病的治疗中的用途。

背景

趋化因子(C-C基序)配体24(CCL24或嗜酸性粒细胞趋化因子2)是通过C-C趋化因子受体3型(CCR3)复合物，尤其是通过诱导嗜酸性粒细胞、成纤维细胞和T细胞的趋化性而促进细胞运输并调节炎性活性的趋化因子。CCL24由若干炎性细胞产生，并且其受体CCR3存在于嗜酸性粒细胞、T细胞、单核细胞和成纤维细胞上。

已知CCL24与过敏状况有关，因为在过敏反应期间CCL24的水平存在显著增加。

WO 2010/086854公开了针对CCL24的抗体，其在心血管疾病、自身免疫疾病和炎性疾病的动物模型中是有效的。

Mor等人(2013WJCD.第3卷.第4期:339-346)示出，针对CCL24制备的单克隆抗体减弱了淋巴细胞对纤连蛋白的粘附并且有效地抑制了它们朝向血管内皮生长因子(VEGF)的迁移。抗体还显著减少了载脂蛋白E(ApoE)被敲除的小鼠中的动脉粥样硬化斑块。如Ablin等人.(2010；V161(2):276–83)和Mausner等人.(World J.Immunol.2013年3月；3(1):7-14)中描述的，CCL24的抑制在类风湿性关节炎的大鼠模型中和在实验性自身免疫性脑脊髓炎的小鼠模型中证明了保护作用。

WO 2015/132790公开了针对趋化因子CCL24中的独特的表位的分离的多特异性抗体，其中抗体结合另外的CCR3结合趋化因子。在全身性硬化症和特发性肺纤维化(IPF)的鼠模型中，这些抗体示出在抑制纤维化和炎性特征方面是有效的。

Lei Jin等人(2017Oncotarget,第8卷(第3期):5135-5148)示出，CCL24经由RhoB-VEGFA-VEGFR2血管生成对肝细胞癌(HCC)有贡献并且指示预后不良。然而，CCL24在肝脏病理中的参与先前未被证实，所述肝脏病理诸如肝炎、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD，包括非酒精性脂肪肝(NAFL))、胆汁淤积和肝内胆汁淤积性肝病，诸如原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性肝硬化(PBC)。

一般描述

因此，本发明在其第一方面提供了一种分离的抗CCL24(嗜酸性粒细胞趋化因子2)抗体或其任何抗原结合片段，用于在肝脏病理的治疗中使用。

在一个实施方案中，所述肝脏病理选自由以下组成的组：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、胆汁淤积、肝内胆汁淤积性肝病、肝炎(例如，酒精性肝炎)和肝硬化。

在一个实施方案中，所述NAFLD是非酒精性脂肪肝(NAFL)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

在一个实施方案中，所述肝脏病理是由NASH引起的肝细胞癌。

在一个实施方案中，所述肝内胆汁淤积性肝病是原发性硬化性胆管炎(PSC)或原发性胆汁性肝硬化(PBC)。

在一个实施方案中，所述肝脏病理是由PSC引起的胆管癌。

在另一个方面中，本发明涉及分离的抗CCL24抗体或其任何抗原结合片段，用于在以下中使用：

a.降低肝损伤后升高的肝酶的血清水平；

b.减少肝损伤或坏死；和/或

c.减弱肝星状细胞(HSC)向肌成纤维细胞的转变。

在一个实施方案中，分离的抗CCL24抗体可以是单克隆抗体。

在一些实施方案中，分离的抗CCL24抗体可以是嵌合抗体、人抗体、人源化抗体或完全人源化抗体。