[发明专利]用于治疗脱髓鞘疾病的组合物和方法

说明书

本发明提供了用于治疗脱髓鞘疾病的组合物和方法。更具体地，本发明涉及包含DUOC‑01细胞产物的组合物，其源自保存的人脐带血(CB)单核细胞；制备这种组合物的方法；和使用这种组合物治疗脱髓鞘疾病的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年1月12日提交的美国临时专利申请No.62/445,400，2017年3月3日提交的美国临时专利申请No.62/466,438，2017年4月6日提交的美国临时专利申请No.62/482,254和2017年5月12日提交的美国临时专利申请No.62/505,284的权益。所有这些申请均通过援引整体并入本文。

背景技术

发明领域

本发明提供了用于治疗脱髓鞘疾病的组合物和方法。更具体地，本发明涉及包含DUOC-01细胞产物的组合物；制备这种组合物的方法；和使用这种组合物治疗脱髓鞘疾病的方法。

相关技术的描述

小胶质细胞在中枢神经系统(CNS)损伤的传播和消退中发挥关键但未完全理解的作用。这些细胞调节神经炎症，产生调节星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元活动的因子，并清除碎片，从而为少突胶质细胞开始髓鞘化神经元提供环境。在小鼠中，小胶质细胞来自大脑中独特的复制前体库，其最初源自胎儿发育早期的胚外卵黄囊。骨髓衍生的循环血单核细胞构成浸润吞噬细胞的另一潜在来源，其可加剧或改善CNS损伤。尽管最近已经描述了淋巴和脑实质之间单核细胞循环的途径，但是大量的循环单核细胞不进入未受损的成年小鼠脑，但是可能在脑照射，化疗或损伤，脱髓鞘疾病，或长期应激等伤害后浸润CNS。在一些模型中，这些浸润性血单核细胞可以激活炎症并参与脱髓鞘事件。在其他情况下，血单核细胞可以促进髓鞘再生。

关于人血单核细胞在脑损伤修复动力学中的作用，可获得有限的信息。循环人单核细胞包括在迁移到组织，增殖和在损伤部位形成炎性或修复性巨噬细胞中的能力不同的亚群。基于在啮齿动物中的实验，几个小组已经提出由人单核细胞组成的细胞产物可以被认为是用于治疗损伤诱导的CNS脱髓鞘的候选物(Shechter R，Schwartz M.JPathol.2013；229(2)：332-346；Sanberg PR，等人，J Cell Mol Med.2010；14(3)：553-563)。存在于人脐带血(CB)中的CD14⁺单核细胞属于这些候选物。CB单核细胞在CNS损伤的几种体外培养和动物模型中具有保护作用(Sun JM，Kurtzberg J.Cytotherapy.2015；17(6)：775-785)，并且在中风大鼠大脑中动脉闭塞模型中CB CD14⁺细胞对静脉注射的CB单核细胞保护能力非常重要(Womble TA，et al.Mol Cell Neurosci.2014；59:76-84)。

发明人开发了DUOC-01，一种由具有巨噬细胞和小胶质细胞特征的细胞组成的细胞治疗产品，其意图用于治疗脱髓鞘CNS疾病。DUOC-01是通过在贴壁细胞培养中培养储存的冷冻保存并解冻的CB衍生的单核细胞(MNC)21天来制备的。DUOC-01中的活动吞噬细胞表达CD45，CD11b，CD14，CD16，CD206，离子化钙结合衔接分子1(Iba1)，HLA-DR和iNOS，分泌IL-10和IL-6，并上调抗炎细胞因子的组成型以及响应于TNF-α和IFN-γ的分泌(Kurtzberg J，等人Cytotherapy.2015；17(6):803-815)。源自基因正常脐带血供体的DUOC-01细胞也分泌一批溶酶体水解酶，所述的水解酶在具有脑白质营养不良的儿童中缺失。DUOC-01，在无关的供体脐带血移植后1-2个月进行鞘内给药，为正常酶提供交叉校正(cross-correcting)以减缓神经变性，然后用来自全身性CB移植的产野生型酶细胞进行最终植入。

目前已经确定DUOC-01细胞作为独立的细胞产品具有用于治疗脱髓鞘疾病的潜力。

发明内容