[发明专利]微管蛋白结合化合物及其治疗用途

说明书

本文公开了可以与微管蛋白结合并激活GEF‑H1的化合物。还公开了使用这些化合物治疗癌症的方法。

背景

通过援引任何优先权申请的并入

本申请要求2017年1月6日提交的美国临时申请第62/443247号的权益，其公开内容通过引用以其整体并入本文。

发明领域

本发明涉及微管蛋白结合化合物和使用该化合物抑制增殖性病症的方法。具体地，微管蛋白结合化合物可用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长或诱导微管蛋白解聚和活化GEF-H1。

相关技术的描述

目前，癌症治疗涉及手术、化学治疗和/或放射治疗以根除患者的肿瘤细胞。所有这些方法都给患者带来了明显的缺点。例如，由于患者的健康，手术可能是禁忌的，或者对患者来说可能是不可接受的。另外，手术可能无法完全去除肿瘤组织。放射治疗仅在被照射的肿瘤组织比正常组织表现出更高的对射线的敏感性时才有效，并且放射治疗也经常引起严重的副作用。关于化学治疗，有多种化学治疗剂可用于治疗肿瘤疾病。然而，尽管可利用多种化学治疗剂，但是化学治疗具有许多缺点。许多化学治疗剂是有毒的，并且化学治疗引起显著的且通常危险的副作用。另外，许多肿瘤细胞通过多重耐药性对化学治疗剂具有抗性或发展为抗性。因此，需要另外的化学治疗剂。

发明内容

一些实施方案涉及用于抑制微管蛋白聚合的化合物或其药学上可接受的盐、前药或酯，该化合物包含选自L_A、L_B、L_C、L_D和L_E的至少四个部分，其中：

L_A是任选取代的C_6-10芳基或任选取代的五至十元杂芳基，其定位为与选自由βT239、βL242、βL252、βI4、βY52、βF169、βY202和βV238组成的列表中的一个或多个第一微管蛋白残基相互作用，其中所述第一微管蛋白残基的至少一个原子与所述L_A部分的所述芳基或杂芳基的至少一个原子之间的距离小于

L_B是任选取代的C_6-10芳基或任选取代的5至10元杂芳基，其定位为与选自由βL255、βM259、βA316、αT179、βI318组成的列表中的一个或多个第二微管蛋白残基相互作用，其中所述第二微管蛋白残基的至少一个原子与所述L_B部分的所述芳基或杂芳基的至少一个原子之间的距离小于

L_C是被配置为与选自βG237、βC241、βS241、βV238、βE200和βY202的一个或多个第三微管蛋白残基形成氢键的部分，其中所述第三微管蛋白残基的至少一个原子与所述L_C部分的所述氢键键合原子的至少一个原子之间的距离为小于

L_D是被配置为与选自βG237、βC241、βS241、βV238、βE200和βY202的一个或多个第四微管蛋白残基形成氢键的部分，其中所述第四微管蛋白残基的至少一个原子与所述L_D部分的氢键键合原子之间的距离小于以及

L_E是被配置为与选自αT179、βT353、βL248、βL255、βA354、βA316、βA317和βI318的一个或多个第五微管蛋白残基形成疏水相互作用的部分，其中所述第五微管蛋白残基的至少一个原子与所述L_E部分的至少一个原子之间的距离小于

一些实施方案涉及化合物或其药学上可接受的盐、前药、酯，其包含选自L_C、L_D、L_F或L_G的至少三个部分，其中：