[发明专利]抗RSV单克隆抗体配制品

说明书

本发明提供了一种配制品，该配制品包含：(i)抗RSV单克隆抗体；和(ii)离子型赋形剂；其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高的浓度存在且该离子型赋形剂以在50至150mM之间的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年3月1日提交的美国临时申请系列号62/465,379的权益，将其通过引用结合在此。

序列表

本申请包含一个经由EFS-Web以ASCII文本文件向美国专利及商标局电子地提交的序列表，名称为490-00050201_ST25.txt，大小为12千字节并且创建日期为2018年2月28日。该序列表中所含的信息通过引用结合在此。

发明领域

本发明涉及一种抗RSV抗体配制品(特别是抗RSV单克隆抗体配制品)及其用途。本发明还涉及一种分离的抗RSV单克隆抗体及其用途。

背景技术

呼吸道合胞病毒(RSV)是属于副粘病毒科的普通感冒病毒。RSV是具剧毒的，易传播，并且在小于2岁龄的儿童中是下呼吸道疾病的最常见病因。在单个RSV季节，高达98％的参加日托的儿童会被感染。0.5％和3.2％之间的感染有RSV的儿童需要住院。在美国每年报道大约有90,000例入院以及4,500例死亡。归因于RSV而住院的主要风险因素是早产、慢性肺病、先天性心脏病、免疫功能受损、以及在其他健康儿童中年龄小于6周。除以充足营养形式进行的支持性护理和氧疗外，还需要另外的针对RSV阳性细支气管炎的治疗。抗病毒疗法例如利巴韦林(Ribavirin)未被证明在RSV感染中有效。一种单克隆抗体帕利珠单抗(又称)被登记为用于针对RSV感染的预防。帕利珠单抗(Palivizumab)是针对RSV融合蛋白的基因工程化的(人源化的)单克隆抗体。虽然帕利珠单抗已经成为非常有效的预防药，提供针对RSV的另外的覆盖度的替代性抗体和疗法将是有利的。

由于许多抗RSV单克隆抗体的等电点(pI)处于蛋白质的优选药物pH配制品范围内(pH 5.5至pH 7.5)，所以这些分子存在独特的配制挑战。

分子pI的胶体不稳定性是由于分子上缺乏静电荷，这允许更密切的蛋白质-蛋白质相互作用(所谓的“自缔合”)，其导致物理不稳定性。出于这一原因，典型地，将蛋白质配制品的pH选择为偏离蛋白质pI至少1个pH单位。这旨在提供胶体稳定性并因此预防物理不稳定性，例如聚集、沉淀、乳光、相分离和/或颗粒形成。

根据“偏离1个pH单位”规则，具有低或中性pI(例如pH 5.5至pH 7.5的pI)的抗体因此应被配制成具有在5.5至7.5范围之外的pH的配制品。然而，在此范围之外，可以观察到另外的不稳定性。在更高酸性的pH下，可以观察到片段化速率的增加降低了构象稳定性并且增加了聚集。在更高碱性的pH下，存在增加氧化、脱酰胺和片段化以及与玻璃容器不相容的可能性。

上述不稳定性在抗RSV抗体配制品(其中抗体以商业上所希望的浓度(例如50mg/ml及以上)存在)中尤其成问题。

因此，对提供具有低或中性pI的抗RSV抗体的改进的配制品存在需求。具体地，对提供具有低或中性pI的抗RSV抗体的稳定配制品，并且特别是具有商业上所希望的抗体浓度的配制品存在需求。

发明内容

本发明提供了新的抗RSV抗体配制品，特别是新的抗RSV单克隆抗体配制品。具体地，本发明的配制品提供了用于改进具有低或中性pI的抗体的胶体稳定性的手段。因此，本发明提供了用于提供胶体稳定性的“偏离1个pH”规则的替代方案。因此，本发明允许在抗体pI的1个pH单位内配制具有低或中性pI的抗体。因此，本发明使得能够在5.5至7.5的pH范围内并且以商业上有用的浓度配制此类抗体，同时基本上避免了与更高酸性或更高碱性pH相关的不稳定性。