[发明专利]供硝酰化合物的给予方法

说明书

本公开主题提供了在剂量递增方案中使用供硝酰化合物和包含此类化合物的药物组合物的方法。

1.背景技术

已经显示硝酰(HNO)在心衰的体外和体内模型中具有积极的心血管效应。然而，在生理pH下，HNO二聚化成连二次硝酸，其随后脱水成一氧化二氮；由于这种亚稳定性，用于治疗用途的HNO必须从供体化合物原位生成。已经描述了多种能够供给硝酰的化合物并建议将其用于治疗已知或怀疑对硝酰有反应的障碍。参见例如，美国专利号6,936,639；7,696,373；8,030,356；8,268,890；8,227,639；8,318,705；8,987,326和9,464,061；以及美国授权前公开号2009/0281067；2009/0298795；2011/0136827；2011/0144067；2015/36697；和2015/0344437。

美国专利8,987,326描述了高效治疗心血管疾病(例如，心力衰竭)并具有合适的毒理学特性的供硝酰化合物。已经在临床前模型和I/IIa期研究中对一种这样的硝酰供体N-羟基-5-甲基呋喃-2-磺酰胺进行了评价。在这些研究中，N-羟基-5-甲基呋喃-2-磺酰胺展示了外周血管扩张和增加的收缩变力性以及改善的松弛性。Cowart D,Venuti R,Guptill J,Noveck R,Foo S.A phase 1study of the safety and pharmacokinetics ofthe intravenous nitroxyl prodrug,CXL-1427.J Am Coll Cardiol 2015 65A876；2016年5月21日-24日，在意大利的佛罗伦萨举行的欧洲2016年心衰大会(European HeartFailure 2016Congress)；以及Eur J Heart Fail.2017年10月19(10):1321-1332。在I期和IIa期研究中发现，向健康的患者以及因晚期心力衰竭而住院的患者输注N-羟基-5-甲基呋喃-2-磺酰胺是安全的且耐受良好。输注供硝酰化合物对血压的影响可能包括降低血压(血管舒张引起的)以及维持血压(正性肌力作用继发收缩力增强引起的)之间的平衡。因此，此类输注可能引起血压整体下降(低血压)，并且通常认为过度的低血压是不利的。

因此，存在对消除、最小化或降低不良事件(如低血压)和其他不期望的副作用的风险的向患者给予供硝酰化合物的方法的未满足的临床需求。

在本申请的第1部分中的对任何参考文献的引用不应被解释为承认此类参考文献是本申请的现有技术。

2.发明内容

本公开文本通过提供用于给予供硝酰化合物的剂量递增方案克服了未满足的临床需求。本公开文本的剂量递增方案以持续至少2小时未达到最终剂量的量提供了供硝酰化合物或包含供硝酰化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，持续至少4小时未达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，持续至少6小时未达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，持续至少8小时未达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，持续至少10小时未达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，持续至少12小时未达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，直到约2小时才达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，直到约4小时才达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，直到约6小时才达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，直到约8小时才达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，直到约10小时才达到供硝酰化合物的最终剂量。在另一个实施方案中，直到约12小时才达到供硝酰化合物的最终剂量。本公开文本的方法旨在消除、最小化或降低与供硝酰化合物的使用有关的不良事件的风险。