[发明专利]间苯三酚和三甲基间苯三酚的药物制剂

说明书

本公开提供一种用于向患者口服施用的间苯三酚和/或三甲基间苯三酚和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年3月8日提交的美国临时专利申请号62/468,501的权益，该申请以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开涉及包含间苯三酚、三甲基间苯三酚、药学上可接受的盐或其组合的药物组合物。

背景技术

间苯三酚在化学上是苯三酚，具体地为1,3,5-苯三酚。它具有三取代苯的对称芳烃取代模式。作为一种烯醇，其以两种处于平衡状态的互变异构形式存在：具有苯酚样特征的1,3,5-三羟基苯和具有酮样特征的1,3,5-环己三酮(间苯三酚)。

三个羟基可被甲基化，从而产生1,3,5-三甲氧基苯(三甲基间苯三酚)。间苯三酚酰化衍生物具有脂肪酸合酶抑制活性。

间苯三酚(Phloroglucin^TM、Phloroglucinol^TM、斯帕丰(Spasfon))在医学上用作非特异性解痉剂。它具有非常弱的抗胆碱能特性，并通过直接松弛平滑肌细胞发挥其主要作用。它用于治疗痉挛，痉挛被定义为血管以及其它脉管、支气管、肠、输尿管和胆囊的突然不由自主的肌肉收缩。特定用途包括治疗例如尿路痉挛、胆结石、痉挛性疼痛和相关的胃肠病症、肾绞痛以及与中度腹痛相关的胆道痉挛病状。平滑肌细胞松弛呈现出高选择性，与肠和血管床相比，其对输尿管和胆道具有更大影响。其松弛特性的一部分是由于其抑制儿茶酚-O-甲基转移酶。三甲基间苯三酚具有与间苯三酚类似的药理学和毒理学特征，但三甲基间苯三酚的作用持续时间约为间苯三酚持续时间的六倍。

在对间苯三酚或其甲基化形式超敏的患者中施用间苯三酚是禁忌的，但尚未确定预防措施。已知其不常引起皮肤超敏(过敏性皮肤反应)。据报道，静脉内或肌肉内施用间苯三酚可引起过敏性休克。

间苯三酚被用于治疗功能性肠功能紊乱(FBD)，也称为功能性肠病。诊断标准(Rome III)为持续超过六个月的症状，基于三个每月评估，所述症状每个月至少有三天发生；典型的最初症状是因排便缓解的腹痛和传输失调。诊断通过排除潜在的器质性病症诸如克罗恩氏病或结肠直肠癌进行。治疗的主要目的是恢复正常的胃肠传输和通过缓解便秘和腹泻的主要症状来减轻疼痛。

肠易激综合征(IBS)是FBD的最常见原因。一般成年群体中当前估计的IBS的患病率约为8％。IBS是一种具有急性发作的慢性病状，其特征在于与排便和/或排便习惯变化(腹泻和/或便秘)相关的腹痛和/或腹胀。症状波动并且通常在生活压力事件中加剧。发病机理包括小肠和/或结肠中的内脏超敏性和/或增加或紊乱的运动活动。以腹泻为主的IBS个体在移行性复合运动的第II阶段期间和餐后比健康受试者具有更多的空肠收缩，其中疼痛发作的出现与空肠运动活动簇的发作之间存在关系。疼痛发作也与改变的结肠阶段性收缩和对进食作用和压力的反应性增加有关。内脏疼痛和改变的肠运动可能取决于消化道敏感性增加所引起的改变的运动反射，从而为使用解痉剂诸如间苯三酚来短期治疗急性疼痛发作提供了合理性。

膀胱过度活动症或急迫性尿失禁是如下病状的通俗术语，其中膀胱需要排尿感突然发生，通常是严重且不加警告的。膀胱肌肉挤压，从而迫使尿液从膀胱排出并导致泄漏。痉挛被描述为类似于严重痛经或分娩收缩的绞痛，并且有时具有灼烧感。膀胱痉挛的病因可能是饮食、药物、使膀胱无力的神经供给血管的改变、感染、由于近期手术、神经损伤、肌肉损伤等。

患有FBS、IBS和膀胱过度活动症的个体的生活质量受到不利影响。治疗的目标是恢复规则的肠传输，控制膀胱排尿和消除疼痛。将治疗与生活方式(避免加剧症状的食物，开始规律的运动)和饮食改变(如果便秘是一种症状，则增加纤维消耗，并且如果腹泻是一种症状，则减少纤维消耗)结合。药理学治疗是施用解痉剂，特别是当腹痛和腹胀是主要症状时。