[发明专利]用于制备手性吡咯烷-2-基甲醇衍生物的方法

说明书

本发明涉及用于制备式I的手性吡咯烷‑2‑基甲醇衍生物或其盐的新方法，其中R¹是芳基或杂芳基，且芳基或杂芳基均任选地被C_1‑4‑烷基、卤代‑C_1‑4‑烷基、C_1‑4‑烷氧基或卤素取代。所述合成经由中间体Weinreb酰胺进行，其与格利雅试剂反应并氢化。式I的手性吡咯烷‑2‑基‑甲醇衍生物是合成药理活性化合物的通用结构单元，例如用于携带手性膦酸酯部分的寡核苷酸的立体特异性合成。

本发明涉及用于制备式I的手性吡咯烷-2-基甲醇衍生物或其盐的新方法，

其中R¹是芳基或杂芳基，且芳基或杂芳基均任选地被C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基或卤素取代。

式I的手性吡咯烷-2-基-甲醇衍生物是合成药理活性化合物的通用结构单元，例如用于携带手性膦酸酯部分的寡核苷酸的立体特异性合成(参见例如国际PCT公开号WO2010/064146)。

用于制备式I的手性吡咯烷-2-基-甲醇衍生物的方法已经描述在Soai等人；J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1986，412-413中。三步法从S-脯氨酸开始，并且特征在于用不同还原剂还原手性苯甲酰基吡咯烷，根据还原剂的不同，得到手性吡咯烷-2-基-甲醇的赤型/苏型混合物。

需要一种可扩展的方法，其以良好的收率和高对映体纯度提供期望的手性结构单元。因此，本发明的目的是克服现有技术方法的缺陷。

该目的可使用如下所述的新方法实现。

用于制备式I的手性吡咯烷-2-基-甲醇衍生物或其盐的新方法

其中R¹是芳基或杂芳基，且芳基或杂芳基均任选地被C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基或卤素取代；

包括下列步骤：

a)将式II的吡咯烷甲酸衍生物

其中R²是氨基保护基，

用式IV的N，O-二烷基羟基胺

R⁴ONHR³ IV

其中R³和R⁴彼此独立地为C_1-4-烷基，

转化成式III的氨基甲酰基吡咯烷衍生物，

其中R²如上所述，且R³和R⁴彼此独立地为C_1-4-烷基；

b)使式III的氨基甲酰基吡咯烷衍生物与下式的格利雅试剂反应：

R¹MgHal

其中R¹如上所述，且Hal表示卤原子，

形成式IV的芳酰基吡咯烷衍生物，

其中R¹和R²如上所述，和；

c)首先使式IV的芳酰基吡咯烷衍生物不合氨基保护基R²，随后在氢化催化剂存在下氢化，形成式I的手性吡咯烷-2-基-甲醇衍生物。