[发明专利]包括口服或胃部施用依达拉奉的治疗

说明书

本发明涉及用于医学治疗用途的液体药物组合物，所述液体药物组合物是非络合的3‑甲基‑1‑苯基‑2‑吡唑啉‑5‑酮(依达拉奉)的单相水性溶液，并且包含至少7重量％的水和0.2‑9mg/mL依达拉奉，其中治疗包括口服或胃部施用10‑250mL的液体药物组合物以提供30‑300mg的依达拉奉。

技术领域

本发明涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(依达拉奉)在医学治疗中的用途，所述治疗包括口服或胃部施用包含水和依达拉奉的液体药物组合物。

背景技术

ALS是一种神经退行性病症，其影响位于脑中的上运动神经元和位于脊髓和脑干中的下运动神经元。上运动神经元退行性变通常导致肌肉痉挛，而下运动神经元退行性变导致肌无力、肌萎缩和抽搐。

ALS的早期症状通常包括手、臂、腿或脚的肌无力，其导致这些身体部位无力或痉挛。该疾病本身还可能存在于控制讲话或吞咽的肌肉中，导致咀嚼、讲话、吞咽和呼吸困难。随着疾病的进展，它会扩散到身体的其它部位，导致进行性肌无力和瘫痪。ALS患者最终失去他们启动和控制所有自主运动的能力，并且神经肌肉呼吸衰竭使呼吸变得越来越困难。该疾病的早期症状和发展因人而异。

感觉神经和自主神经系统不受影响，使听觉、视觉、触觉、嗅觉和味觉以及不随意肌(诸如控制心跳、胃肠道、肠和膀胱功能的那些不随意肌)保持完整。认知功能通常也不受影响。

大多数发展ALS的人年龄在40岁至70岁之间，但是该疾病也可能发生在更年轻的年龄。已发现患病率随着年龄的增长而增加。虽然ALS被归类为一种罕见疾病，但它是最常见的运动神经元疾病。每年100,000人中约一人或两人发展ALS，而ALS的患病率估计为每100,000人口中约两例，由于人口老龄化，患病人数不断增加。

利鲁唑(Riluzole)是目前唯一被批准的用于ALS的药物。据信它的作用在于其降低谷氨酸(神经递质)信号传导的潜力，其已被发现在患有ALS的人体内以较高的水平存在。已经发现该药物对ALS的症状以及疾病的进展具有有限的有益效果。它将提高存活率，但只是在一定的程度上。

2017年5月，美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准Radicava(依达拉奉)治疗患有肌萎缩侧索硬化症(ALS)(通常被称为卢伽雷病(LouGehrig’s disease))的患者。Radicava是由医疗保健专业人员给予的静脉输注。施用的初始治疗周期为每日给药14天，然后是14天无药物时期。随后的治疗周期包括14天的10天给药，然后14天的无药物。在日本进行的为期六个月的临床试验证明了依达拉奉治疗ALS的功效。在试验中，137名参与者被随机分配接受依达拉奉或安慰剂。在第24周，与接受安慰剂的那些患者相比，接受依达拉奉的患者在日常功能的临床评估中下降较少。

依达拉奉是一种益智和神经保护剂，其用于帮助急性脑缺血和随后的脑梗塞之后的神经恢复。它作为一种有效的抗氧化剂并强力清除自由基，从而防止氧化应激和神经元的细胞凋亡。

给ALS患者开的其它药物旨在改善生活质量并缓解ALS的症状，诸如肌肉抽筋和痉挛、便秘、疲劳、流涎和痰过多、疼痛、抑郁和睡眠问题。

EP-A1 405 637描述了依达拉奉在治疗运动神经元疾病(包括ALS)中的用途。

EP-A1 714 960涉及依达拉奉在治疗ALS中的用途，其中在治疗时间期间有一个或多个药物假期。

EP-A2 754 440描述了依达拉奉用于治疗特定患者群体的ALS的用途，其中通过重复14天的施用期和14天的药物假期，或者通过建立初始14天的施用期和初始14天的药物假期，然后重复施用期持续14天中的10天和14天的药物假期来施用该试剂。

WO 2012/019381描述了含有依达拉奉和环糊精的口服药物组合物，其中依达拉奉和环糊精的重量比为1:6-100。制备方法包括以下步骤: