[发明专利]基于纳米粒子的肝靶向治疗

说明书

本发明提供了一种纳米粒子，所述纳米粒子包含：芯，所述芯包含金属和/或半导体；以及多个配体，所述多个配体与所述芯共价连接，其中所述配体包括：至少一个肝靶向性配体，诸如C2‑α半乳糖；至少一个有效负载配体，所述至少一个有效负载配体包含生物活性剂，诸如美登木素生物碱DM1；以及至少一个稀释配体，所述至少一个稀释配体包含聚(乙二醇)(PEG)部分，诸如PEG COOH。还提供了包含所述纳米粒子的药物组合物，以及所述纳米粒子在治疗肝脏疾病(包括肝癌，例如肝细胞癌(HCC))的方法中的用途。

相关申请

本申请要求2017年2月2日提交的GB申请No.1701745.0的优先权，该申请的内容和要素出于所有目的而以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及纳米粒子，所述纳米粒子作为用于将药剂靶向递送至特定组织类型或位置的载体(特别是在用于药物中时)，并且包括用于治疗诸如肝癌之类的肝脏疾病的方法。还公开了所述纳米粒子的药物组合物、用于制备所述纳米粒子的方法，以及所述纳米粒子的使用方法。

背景技术

本发明涉及组合物和产品，以及制备和施用此类组合物和产品的方法，包括施用此类组合物和产品以用于治疗哺乳动物，特别是人的方法。

药物递送带来了若干重大挑战，特别是关于作用部位方面。例如，在治疗某些肿瘤的情况下，仍然需要能够使抗癌药物靶向肿瘤部位，同时使脱靶效应最小化的递送系统。

原发性肝癌是全球第六大最常见癌症，也是癌症死亡的第二大原因。占所有原发性肝癌的约75％的最常见肝癌是肝细胞癌(HCC)。HCC由变成恶性的肝细胞形成。乙型肝炎、丙型肝炎、黄曲霉毒素B1和酒精滥用是导致约80％人类HCC的四种因素。因此，诸如脂肪性肝炎、纤维化和肝硬化之类的潜在疾病通常使常规HCC治疗复杂化。目前，如果肿瘤是可切除的，则手术切除是HCC的主要治疗选项。然而，只有10-20％的HCC可以通过手术完全去除。因此，靶向药物递送由于改善批准的化学治疗剂的功效并降低它们的副作用而是至关重要的(Shi B.等人，J.Histochem.Cytochem.,2013，第61卷，第901-909页)。

WO0232404描述了碳水化合物偶联的(包括乳糖偶联的)金纳米粒子。WO2014/125256描述了用于使生物活性剂靶向中枢神经系统(CNS)，例如以用于治疗CNS病症的纳米粒子递送系统。

Garg等人，AAPS PharmSciTech,2013，第14卷，第3期，第1219-1226页描述了经乳糖表面修饰的金纳米载体，该经乳糖表面修饰的金纳米载体用于将荧光香豆素衍生物细胞内递送至肝细胞。

Penadés等人，Chem.Eur.J.,第9卷，第1909-1921页描述了荧光糖纳米粒子的合成。

Penadés等人，Carbohydrate Research，第344卷，第1474-1478页描述了使用乳糖官能化的金纳米粒子评估配体密度和呈递对蛋白质受体识别的影响的研究。

Penadés等人，Chem.Bio.Chem.，第5卷，第291-297页描述了调查使用呈递乳糖的糖纳米粒子来减少实验性转移进展的研究。

WO 2017/017063和GB2541166描述了基于纳米粒子的肝靶向治疗和成像。

对于进一步的纳米粒子递送系统和对于将生物活性剂和/或可检测试剂递送至受试者的特定组织或位置的方法，包括用于靶向治疗原发性肝癌的方法，仍存在未满足的需求。本发明解决了这些和其他需求。

发明内容

概括地说，本发明涉及具有肝靶向部分和有效负载的纳米粒子，所述纳米粒子可用作将有效负载递送至肝脏(包括肝脏的患病细胞)的载体。有效负载可包含一种或多种用于治疗应用的生物活性剂。

在第一方面，本发明提供了纳米粒子，所述纳米粒子包含：