[发明专利]可注射的悬浮液

说明书

本发明涉及无菌悬浮液，其是物理上稳定的并且是通过25G针或更细的针可注射的，包含酰基甘油混合物、胆固醇和结晶的、非微粒化的3‑β‑羟基‑5‑α‑孕烷‑20‑酮颗粒；还涉及制备适用于这种悬浮液的结晶的、非微粒化的3‑β‑羟基‑5‑α‑孕烷‑20‑酮的方法，以及制造这种悬浮液的方法。

技术领域

本发明涉及无菌悬浮液，所述无菌悬浮液是物理上稳定的并且是通过25G针或更细的针可注射的，包含结晶的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒、酰基甘油混合物和胆固醇；还涉及制备适用于这种悬浮液的结晶的非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的方法，以及制造这种悬浮液的方法。

背景技术

3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮是孕烷家族中的甾族化合物和GABA_A受体活性的调节物，被指出用于治疗多种CNS失调症，包括性/压力甾族化合物诱发的病症(W099/45931)。3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮是化学上稳定的并且在大多数治疗上可接受的溶剂中溶解差，这使得难以向患者施用该化合物。此外，3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮被快速代谢，因此非常希望提供具有较慢的或延长的释放曲线的施用。已通过使用具有羟丙基β-环糊精的制剂将3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮施用给猴子(Grant等，JPET 326：354-362，2008)。此外，WO2011/087441中公开了包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的制剂。此外，已发表了用3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的探索性临床研究(EudraCT No.2012-004081-18)。

通过化合物在载剂(所述化合物在其中具有一定程度的溶解度)中的悬浮液可以获得较慢的释放曲线。这种含有结晶颗粒的悬浮液用于注射的缺点和障碍是结晶颗粒会生长[(Ostwald ripening,IUPAC,化学术语汇编(Compendium of Chemical Terminology)，第2版(Gold Book)(1997)]，因此物理上不稳定，并且或多或少不可能通过临床上合适的针头注射，因为这样的颗粒会堵塞针头。

对于自我施用的医药产品而言，最重要的是提供方便且适合于患者的产品而无需任何精细的特殊技术。此外，医药产品必须是无菌且稳定的，以便在长时间保存后也能提供有用且安全的产品。

发明内容

作为本发明的目的，非常希望提供一种悬浮液，其包含足够含量(例如至少10mg/mL)的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮，其通过25G针或更细的针是可注射的，并且是稳定的，其中所述甾族化合物可以以足够的方式发挥其治疗效果。此外，非常希望悬浮液保持稳定，以便在长时间保存后也能提供有用的悬浮液。

此外，作为本发明的目的，非常希望提供一种无菌的并因此适用于人胃肠外使用的悬浮液。

WO2011/087441中提供的所提出的技术制剂提供以下缺点：其中描述的制造悬浮液的方法未针对通过有用的针(例如25G针或更细的针)(实施例78)注射而优化或未作为药物注射产品来优化，因为悬浮液必须搅拌几天(实施例77)。根据工业标准和良好生产规范，作为生成人用无菌胃肠外产品的无菌工艺，搅拌几天是不可接受的。用于注射的药学产品应通过高压灭菌、离子化辐射灭菌，或者如在本发明的情况下，当这些都不可能时，产品组分应首先在无菌条件下灭菌并混合(EMA“对药品、活性物质、赋形剂和主容器的灭菌指南”(Guideline on the sterilisation of the medicinal product,active substance,excipient and primary container)(EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/850374/2015”)。

因此，重要的是医药产品中的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮在制造时具有适当的物理和无菌性质，并在足够的时间(例如12个月，或者更长时间)内保持物理上稳定的。此外，悬浮液应该是通过25G针或更细的针可注射的。