[发明专利]一种手性N-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种手性N‑取代‑3,3‑二氟‑4‑羟基哌啶，其特征在于，所述的手性N‑取代‑3,3‑二氟‑4‑羟基哌啶为(I)或(II)的产物。本发明还公开了其制备方法。本方法首次实现3,3‑二氟‑4,4‑二羟基结构的不对称还原，操作简便，成本低廉，有助于光学纯3,3‑二氟‑4‑羟基哌啶衍生物的工业化生产，具有绿色环保的特点。

技术领域

本发明涉及化工合成领域，具体涉及一种手性3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法。

背景技术

1.1手性药物概述

手性是指含碳化合物分子由于四价碳原子的三维空间排列所引起的结构不对称的特征。手性药物是指其分子结构互为镜像关系而又不能重合的一对药物对映体又称为含手性因素的药物。

另外，由于构成生命体的大多数重要构件是手性化合物，手性药物进入生命体后，其药理和生理作用多是由它们与受体之间的分子匹配和分子识别能力有关。因此手性药物的对映异构体在生物体内的吸收、分布和代谢都体现出立体选择，常常显示出不同的药理效果。

例如L-多巴胺可以治疗帕金森症，但是因为多巴胺不能跨越血脑屏障进入作用部位，必须服用前药多巴消旋体，人体内的酶仅和L-多巴反应生成L多巴胺，而D-多巴则在体内聚积，对人体造成危害。因此，将手性药物拆分提供具有药理活性单一的对映体，从而控制药品的质量，成为人们关注的重大课题。

1.2不对称还原制备手性仲醇

羰基化合物的不对称还原反应有金属氢化物还原和羰基的直接催化氢化两大类方法。过度金属络合物催化下对羰基化合物不对称加氢是制备手性仲醇的最有效的方法之一，该类反应一般能表现出非常好的选择性，但是由于通常选用Rh、Ru、Ni和Ir等贵金属为金属源，并经常使用结构复杂的手性配体来控制立体选择性，所以催化剂一般价格昂贵。

另外，考虑化学选择性的问题，要求分子中其它官能团(如C＝C,C-X)不受影响。

对于金属氢化物的还原，最著名的方法为手性配体修饰的硼烷对羰基化合物的不对称还原反应。Kagen在1969年报道了用手性配体苯异丙胺修饰的硼烷，或去氧麻黄碱修饰的硼烷来对苯乙酮进行还原，遗憾的是产物的ee值很低(5％ee)(Fiaud J.C.,KaganH.B.,Bull.Soc.Chim.Fr.1969,2742)。成功的硼烷衍生试剂噁唑硼烷先由Hirao在1981年报道，后由Itsuno和Corey改进并逐渐成为手性还原羰基化合物的一种有效的方法。(HiraoA.,Itsuno S.,Nakahama S.,et al.J.Chem.,Soc.Chem.Commun.,1981,315；Itsuno S.,Hirao A.,Nakahama S.,et al.J.Chem.Soc.Perkin Trans.,1983,1,1673；Wallbaum S.,Maetens J.,Tetrahedron:Asym.1992,3,1475；Corey E.J.,Link J.O.TetrahedronLett.,1989,30,6275)。

噁唑硼烷兼有Lewis酸和Lewis碱的功能，将酮和硼烷拉近致使还原反应发生，反应后再释放出来。噁唑硼烷催化剂的行为与酶类似，因此又将该催化剂成为“化学酶”(chemzyme)，即分子虽小却具有酶的行为。经过不断改进，该类催化剂在制备手性醇的方法中的应用也愈加广泛。Corey将该类催化剂命名为CBS催化剂，由发明人名字Corey-Bakshi-Shibata的第一个字母组成。

不过，通过所有上述试剂对本发明中的偕双羟基结构进行不对称还原成羟基结构还未见有文献报道。