[发明专利]一种抗肿瘤坏死因子-α抗体注射液制剂

说明书

本发明提供了一种抗肿瘤坏死因子‑α抗体注射液制剂，所述制剂包括：(i)治疗有效量的抗TNF‑α抗体；(ii)等渗调节剂；(iii)缓冲液；和(iv)表面活性剂；其中，所述等渗调节剂为氯化钠，所述制剂的pH为4.5‑6.0。本发明的制剂在仅使用氯化钠而不添加甘露醇作为等渗调节剂的情况下，制剂稳定性没有降低，并且避免了使用甘露醇所带来的组分相互作用的风险，减小了副作用，提高了用药安全。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种抗肿瘤坏死因子-α抗体注射液制剂。

背景技术

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种重要的炎症细胞因子，在正常的免疫功能和引起炎症过程的级联反应中起重要的作用。在类风湿性关节炎病人关节滑液中，可以发现TNF-α和其他炎症因子的大量表达。重组抗肿瘤坏死因子-α全人源单克隆抗体注射液(如修美乐)是一种抗TNF-α因子的单克隆抗体，属疾病控制性抗类风湿药物，通过抑制在类风湿关节炎中起关键作用的肿瘤坏死因子TNF-α的生物活性，有效抑制类风湿关节炎的发展。

抗体蛋白在进行抗体工程的处理过程中常常会失去对靶抗原的亲合力和稳定性，因此需要大量的赋形剂来稳定蛋白质，如修美乐的商品制剂(见国际专利申请WO2004016286和EMA颁发的上市许可的附件1)包括抗TNF-α抗体、甘露醇、枸橼酸一水合物、枸橼酸钠、二水合磷酸二氢钠、氯化钠、聚山梨醇酯80和氢氧化钠。该制剂中特定的赋形剂组合形成了一种微妙的平衡，维持该制剂的稳定性。其中甘露醇和氯化钠为等渗调节剂；另外甘露醇还具有稳定剂的作用，文献记载任何蛋白质组合物中糖和多元醇的浓度与蛋白质的稳定性成正比(Foster等，Int.J.Pharm.(1996)134(1,2):193-201)。

但是考虑到大量的不同赋形剂不可避免地会增加工艺和成本负担、毒性风险、以及组分之间发生能够破坏制剂的不良相互作用(例如聚山梨酯80可以促进甘露醇的氧化，从而降低甘露醇的氧化调节功能及渗透压调节功能(见国际专利申请WO2015177058)的风险，开发一种具有较少的赋形剂的高效、简便、低成本的制剂是十分必要的。

发明内容

本发明的目的提供一种处方简单，稳定性强，副作用小的抗TNF-α抗体的注射液制剂。

在本发明的第一方面，提供了一种抗TNF-α抗体的注射液制剂，其特征在于，所述制剂包括：

(i)治疗有效量的抗TNF-α抗体；

(ii)等渗调节剂；

(iii)缓冲液；和

(iv)表面活性剂；

其中，所述等渗调节剂为氯化钠，所述制剂的pH为4.5-6.0。

在另一优选例中，所述抗TNF-α抗体含量为40～60mg/mL，较佳地，45～55mg/mL，更佳地，48-52mg/ml。

在另一优选例中，所述抗TNF-α抗体为单克隆抗体。

在另一优选例中，所述单克隆抗体为全长抗体。

在另一优选例中，所述单克隆抗体为IgG1抗体。

在另一优选例中，所述单克隆抗体为人源化抗体。

在另一优选例中，所述单克隆抗体为包含抗原结合区的抗体片段。

在另一优选例中，所述抗体片段为Fab或F(ab′)₂片段。

在另一优选例中，所述单克隆抗体结合TNF-α。

在另一优选例中，所述抗TNF-α抗体选自：阿达木单抗(adalimumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、戈利木单抗(Golimumab)。