[发明专利]一种维兰特罗的制备方法

说明书

本发明提供一种维兰特罗的制备方法，包括以下步骤1)氧化反应：化合物A与氧化剂反应，得到化合物B；所述氧化剂为二氧化硒；2)还原胺化反应：化合物B与化合物C发生缩合反应生成亚胺中间体，此亚胺中间体在还原剂的作用下，得到化合物D；3)还原反应：化合物D与手性催化剂、还原剂反应得到化合物E；4)开环反应：化合物E在酸性条件下，脱保护开环，得到维兰特罗。本发明的有益效果是起始原料易得，适合产业化生产，产品收率高且稳定。

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其是涉及一种维兰特罗的制备方法。

背景技术

维兰特罗(vilanterol)是一种具有24小时活性高选择性的长效β₂受体激动剂。已上市的药物为维兰特罗三苯基乙酸盐，由葛兰素史克公司开发，维兰特罗起效快，作用时间长。研究发现维兰特罗能够激活细胞内腺苷酸环化酶系统，抑制平滑肌收缩，解除平滑肌痉挛。体外实验显示，与福莫特罗比较，维兰特罗具备更强的组织亲和力和更高的β₂受体选择性。维兰特罗被批准用于几种组合药物，例如商品名为Breo Ellipta的与糠酸氟替卡松的组合以及商品名为Anoro Ellipta的与芜地溴铵的组合。FDA于2013年批准使用 BreoEllipta用于COPD患者气流阻塞的长期维持治疗，还适用于18岁以上患有可逆性阻塞性气道疾病的患者哮喘的维持治疗。

文献中国医药工业杂志2017,48(3)，449-452总结了现有的维兰特罗的合成工艺，均以(R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮为关键中间体，此关键中间体具有制备较复杂，合成步骤较多，原子利用率较低等缺点。具体文献报道的维兰特罗合成路线主要有以下3条，其中路线1和路线2均用到关键中间体6。

路线一为原研化合物专利(WO2003024439/CN1585633A)的合成路线，合成路线如下：

该方法是以2-溴-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)乙酮(1)为起始原料，与亚氨基二碳酸叔丁酯(2)发生氨化反应，脱Boc保护基，以(R)-四氢-1-甲基-3,3-二苯基-1H， 3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]硼杂噁唑(R-CBS)为催化剂对羰基进行不对称还原，氢化钠作用下环内酯化制得关键中间体(R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮 (6)，再与化合物7发生亲核取代反应，四丁基氟化铵脱保护，与2,6-二苄基溴(10) 醚化制得11，最后用三甲基硅烷醇钾开环制得维兰特罗。

此路线特点是关键中间体(R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-1,3-噁唑烷-2- 酮(6)的制备生产成本高，此工艺合成步骤过长且用到大量氢化钠，氢化钠使用和储存条件苛刻，存在生产安全隐患，不利于工业化生产。

路线二为专利WO2014041565(LAURUS Labs公司)报道的合成路线，合成路线如下：

该方法是以2,6-二苄基溴(10)为起始原料，与乙二醇反应，再与1,6-二溴己烷醚化得到中间体13，13再与(R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(6) 发生亲核取代制得11，最后用三甲基硅烷醇钾开环得到维兰特罗。

此路线特点是该工艺中用叔丁醇钾代替氢化钠，降低了工业生产安全隐患，但关键化合物(R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-1,3-噁唑烷-2-酮(6)商业化生产成本较高。

路线三是专利CN201310730249报道的合成路线，路线如下：