[发明专利]用于治疗退变性病症的LEDGF肽及其制剂

说明书

本发明提供具有抗蛋白质聚集活性的LEDGF肽和使用方法。本文公开的LEDGF肽显示治疗退变性疾病和具有包括氧化应激和蛋白质聚集应激的各种细胞应激的疾病的能力。此外，本发明提供延长释放制剂，包括适于眼部施用的制剂。

分案申请

本申请为申请号201380038504.6、申请日2013年5月21日、题为“用于治疗退变性病 症的LEDGF肽及其制剂”的分案申请。

相关申请

本申请要求2012年5月21日提交的美国临时专利申请号61/649,847和2012年11月16 日提交的国际专利申请号PCT/US2012/065620的优先权。以上确认的优先权申请的内容据此 以引用的方式完全并入本文。

技术领域

本发明大体上涉及用于治疗退变性疾病和具有包括氧化应激和蛋白质聚集应激的各种细 胞应激的疾病的新型晶状体上皮源性生长因子(LEDGF)肽及其组合物。更具体来说，本发明 涉及具有增强的稳定性和持续的递送分布的新型LEDGF_1-326制剂和它们治疗蛋白质聚集介导 的疾病、老年性疾病和退变性疾病的用途。

背景技术

在美国，包括老年性黄斑变性(AMD)和视网膜色素变性(RP)的眼后段疾病是致盲的主要 病因。(Jager等,N E_NGL J M_ED,2008.358(24):2606-17)。当前，在美国约800万个体正罹患 AMD，并且截至2020年，预期这个数目会达到1200万。(Jager等；Friedman等ArchOphthalmol, 2004.122(4):第564-72页)。与慢性氧化应激和炎症相关的干性形式的AMD(干性AMD)占 AMD病例的90％。(Libby等Adv Exp Med Biol,2010.664:第403-9页；Stuen.Generations, 2003.27:第8-14页)。另一方面，RP是一种由超过50个不同基因突变引起的遗传疾病。 (Ohguro,H.等,Nihon Ganka Gakkai Zasshi,2002.106(8):第461-73页；Dryja,,等,Nature,1990. 343(6256):第364-6页。)全世界约150万人当前罹患RP。(Hartong等,Lancet,2006.368(9549): 第1795-809页)。

眼的独特解剖结构和生理机能是针对眼背面(包括视网膜退变性疾病)的药物治疗剂进步 的主要障碍。(Kompella等,Ther Deliv.1(3):第435-56页)。由于存在各种静态屏障(角膜、结 膜和巩膜以及其它组织)和动态屏障(眨眼、泪膜、泪翻转和诱发的流泪)，表面施用途径在向 眼背面递送药物方面是低效的。(Gaudana,R.等,Ocular drugdelivery.Aaps J,2010.12(3):第 348-60页；Thrimawithana等Drug Discov Today,2011.16(5-6):第270-7页)。另一方面，血液 视网膜屏障(BRB)、全身性降解、全身性副作用和在靶标部位处浓度较低是静脉内途径的主 要挑战。如前眼房内、眼周、视网膜下的其它途径具有它们自身的一小组问题，所述问题与 表面和全身性施用途径共有一些争论点(Baid等Drug Development and the back of the eye. Kompella UB编.2010,第409-448页:Springer)。如玻璃体内注射的局部递送将药物放置在紧 密邻近视网膜(视网膜退变性疾病的靶标组织)处且因此是向视网膜递送药物的最有效途径。 然而，频繁玻璃体内注射药物会导致各种并发症，如视网膜脱离、视网膜出血、眼内炎、眼 内压增加，而更不必提及患者顺应性和感染。(Peyman等Retina,2009.29(7):第875-912页.； Wu等SeminOphthalmol,2009.24(2):第100-5页)。因此，对可延长药物在眼中的保留的组 合物和递送系统存在需要。