[发明专利]一种磷霉素钙的绿色制备方法

说明书

本发明涉及一种磷霉素钙的绿色制备方法，包括以下步骤：1)将磷霉素(R)‑1‑苯乙胺盐加入氢氧化钠水溶液中得到混合溶液Ⅰ；2)将混合溶液Ⅰ升温至50～60℃反应1h，静置分液，上层有机相用纯化水洗，合并水相并向水相中加入纯化水和缓冲盐，搅拌均匀得到混合溶液Ⅱ；3)将混合溶液Ⅱ升温至65～75℃，缓慢滴加氯化钙溶液,滴毕保温反应0.5～1.5h，缓慢滴加氯化铵溶液，滴毕搅拌30min，随后抽滤，滤饼用纯化水洗涤三次，再干燥得白色粉末状磷霉素钙。本发明提供的制备方法以水为溶剂，整条路线产出三废较少，绿色、安全，产率高，可回收套用母液中残留的氯化钙，进一步纯化出副产物氯化钠，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种磷霉素钙的绿色制备方法。

背景技术

磷霉素是一种广谱、低毒、不易致敏、不易产生耐药、与大多数抗菌素具有协同作用的一种抗菌素，它于1966年最早由Hendlin等人从西班牙土壤中分离出的弗氏链霉菌经培养产生的代谢物，它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有抑制和杀灭作用。1969年，Christensen对其做了结构确证，并合成了该化合物。该化合物作为一种新型的抗菌素，其抗菌谱较青霉素类和头孢菌素类广，目前在日本及欧洲广泛使用。磷霉素通常以钠盐、钙盐及胺盐形式存在，其中磷霉素钙是一种光谱抗生素类药物，用于敏感菌所致的单纯性下尿路感染和肠道感染，该药与其他抗生素或抗菌药不会发生交叉耐药性，因此也常和其他抗菌药联合应用治疗由敏感菌所致的重症感染，如败血症、腹膜炎、骨髓炎等。近几年磷霉素的市场需求呈快速增长趋势。

目前制备磷霉素钙的方法一般为：以左磷右胺盐为原料，经氢氧化钠游离、溶解氯化钙、成盐、无水乙醇析晶等过程得到磷霉素钙。此方法不足之处在于：(1)这种工艺生产过程中还会产生大量的废水，这种工业废水化学耗氧量高、成分复杂，无疑会对生态环境造成严重污染；(2)制备的成品磷霉素钙中含有许多的氢氧化钙，无法达到医用原料药的标准；(3)在制备过程当中，磷霉素的含氧三元环易开环生成大量的二醇物杂质。因此，亟需对现有磷霉素的制备工艺进行改进，开发一条绿色环保，能够很好的控制产品的杂质含量，并能够实现工业化生产，具有很强的实用价值的工艺路线。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种新的磷霉素钙的制备方法，以磷霉素(R)-1-苯乙胺盐为原料，采用绿色环保的方法合成磷霉素钙，能够解决现有技术中生产原料不能回收造成成本增加和环境污染等问题。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

提供一种磷霉素钙的绿色制备方法，包括以下步骤：

1)将磷霉素(R)-1-苯乙胺盐分3～5次加入10～20℃的氢氧化钠水溶液中，每批次间隔5min，加毕室温搅拌均匀，得到混合溶液Ⅰ；

2)将步骤1)所得混合溶液Ⅰ升温至50～60℃反应1h，降至常温后，静置分液，上层有机相用纯化水洗一次，加入纯化水与混合溶液Ⅰ体积比为1：1.0～2.0，合并水相，并向水相中加入纯化水和缓冲盐，加入纯化水与水相体积比为1：1～5，搅拌均匀得到混合溶液Ⅱ；

3)将步骤2)所得混合溶液Ⅱ升温至65～75℃，向混合溶液Ⅱ中缓慢滴加氯化钙溶液,其中混合溶液Ⅱ中磷霉素(R)-1-苯乙胺盐与氯化钙溶液中氯化钙的摩尔比为1:1.3～1.6，滴加时间为20～40min，滴毕保温反应0.5～1.5h，缓慢滴加氯化铵溶液，混合溶液Ⅱ中磷霉素(R)-1-苯乙胺盐与氯化铵溶液中氯化铵的摩尔比为1:1.1～2.0，滴毕搅拌30min，随后抽滤，滤饼用纯化水洗涤三次，洗涤用纯化水总量与混合溶液Ⅱ体积比为1：1～1.5，再干燥得白色粉末状磷霉素钙。

按上述方案，步骤1)所述氢氧化钠水溶液由氢氧化钠溶于纯化水中得到，浓度为10～30wt％。

按上述方案，步骤1)所述混合溶液Ⅰ中磷霉素(R)-1-苯乙胺盐与氢氧化钠的摩尔比为1：1.5～2.3。