[发明专利]一种磷霉素钙的绿色制备方法

权利要求书

1.一种磷霉素钙的绿色制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将磷霉素(R)-1-苯乙胺盐分3～5次加入10～20℃的氢氧化钠水溶液中，每批次间隔5min，加毕室温搅拌均匀，得到混合溶液Ⅰ；

2)将步骤1)所得混合溶液Ⅰ升温至50～60℃反应1h，降至常温后，静置分液，上层有机相用纯化水洗一次，加入纯化水与混合溶液Ⅰ体积比为1：1.0～2.0，合并水相，并向水相中加入纯化水和缓冲盐，加入纯化水与水相体积比为1：1～5，搅拌均匀得到混合溶液Ⅱ；

3)将步骤2)所得混合溶液Ⅱ升温至65～75℃，向混合溶液Ⅱ中缓慢滴加氯化钙溶液,其中混合溶液Ⅱ中磷霉素(R)-1-苯乙胺盐与氯化钙溶液中氯化钙的摩尔比为1:1.3～1.6，滴加时间为20～40min，滴毕保温反应0.5～1.5h，缓慢滴加氯化铵溶液，混合溶液Ⅱ中磷霉素(R)-1-苯乙胺盐与氯化铵溶液中氯化铵的摩尔比为1:1.1～2.0，滴毕搅拌30min，随后抽滤，滤饼用纯化水洗涤三次，洗涤用纯化水总量与混合溶液Ⅱ体积比为1：1～1.5，再干燥得白色粉末状磷霉素钙。

2.根据权利要求1所述的磷霉素钙的绿色制备方法，其特征在于，步骤1)所述氢氧化钠水溶液由氢氧化钠溶于纯化水中得到，浓度为10～30wt％。

3.根据权利要求1所述的磷霉素钙的绿色制备方法，其特征在于，步骤1)所述混合溶液Ⅰ中磷霉素(R)-1-苯乙胺盐与氢氧化钠的摩尔比为1：1.5～2.3。

4.根据权利要求1所述的磷霉素钙的绿色制备方法，其特征在于，步骤2)所述缓冲盐为磷酸二氢钠或磷酸二氢钾，缓冲盐的加入量为磷霉素(R)-1-苯乙胺盐质量的0.1～0.5％。

5.根据权利要求1所述的磷霉素钙的绿色制备方法，其特征在于，步骤3)所述氯化钙溶液由氯化钙溶于纯化水得到，浓度为15～25wt％。

6.根据权利要求1所述的磷霉素钙的绿色制备方法，其特征在于，步骤3)所述氯化铵溶液由氯化铵溶于纯化水得到，浓度为20～30％。

7.根据权利要求1所述的磷霉素钙的绿色制备方法，其特征在于，步骤3)所述干燥条件为：50～55℃下烘4～8h。

8.根据权利要求1所述的磷霉素钙的绿色制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：

4)将步骤3)抽滤后的滤液用稀盐酸溶液调节pH值至中性，加入碳酸钠，碳酸钠与步骤3)所述氯化钙溶液中氯化钙质量比为1～1.2：2，充分搅拌后抽滤，滤液再次加稀盐酸溶液调节pH值至中性后，浓缩回收NaCl固体，滤饼加稀盐酸水溶液溶解后减压浓缩回收CaCl₂固体。