[发明专利]一种枸橼酸托法替布制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种新的枸橼酸托法替布制剂及其制备方法。该枸橼酸托法替布制剂有良好的吸收和生物利用度。该制剂采用干法制粒，工艺简单，原料不需要微粉化，减少原料损失，不引入多余水分，保证后续生产、运输和储存中稳定，延长货架期。

技术领域

本发明涉及类风湿性关节炎药物的制剂领域，尤其涉及枸橼酸托法替布制剂及其制备方法。

背景技术

枸橼酸托法替布片(Xeljanz)由美国Pfizer制药公司开发，于2012年11月06日获得美国食品和药物监督管理局(FDA)批准上市，并于2017年3月10日获得CFDA批准上市，规格为5mg，为白色圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色至类白色。该药用于对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。化学名称：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸橼酸盐，分子式：C₁₆H₂₀N₆O·C₆H₈O₇，分子量：504.5，化学结构式：

枸橼酸托法替布缓释剂(Xeljanz XR)于2016年02月23日，获得美国食品和药物监督管理局(FDA)批准上市申请，片剂批准规格为11mg，椭圆形粉红色缓释薄膜衣片，每片含11mg(约相当于17.77mg枸橼酸托法替布)。非活性成分有山梨醇、羟乙基纤维素、硬脂酸镁、醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，羟丙甲纤维素，二氧化钛，三醋酸甘油酯，和氧化铁红。枸橼酸托法替布缓释片是第一个批准上市每日一次的口服治疗类风湿性关节炎，其适应症同Xeljanz。

原研公司的工艺比较复杂，需经过以下步骤：部分辅料混合，湿法制粒，整粒；湿颗粒与大部分辅料混合；加入润滑剂总混；压片；包衣。

上述专利所述工艺复杂，即湿法制粒后还需要加入大量辅料改善流动性才能压片；同时由于颗粒与外加辅料粉末物理性质差异较大，存在混合时难以均匀、压片时压缩形变差异大问题；由于枸橼酸托法替布崩解速度快，如采用等比例放大的方式，由于片重差异，压片，导致含量差异较大；包衣时原料辅料颜色相近，还需要一定色素加以区别；湿法制粒水分多、工艺复杂，总之增加了工艺的复杂性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单、有良好的吸收和生物利用度的新的枸橼酸托法替布制剂。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

本发明提供了一种枸橼酸托法替布制剂，其中包括原料和辅料，原料为2％～55％枸橼酸托法替布，辅料为30％～89％填充剂，不超过3％的黏合剂，不超过2％的润滑剂，5％～11％崩解剂，不超过5％的水分，所述百分比皆为重量百分比。

作为优选的方案，所述枸橼酸托法替布制剂采用干法制粒，将填充剂，黏合剂混合，然后于室温下加入枸橼酸托法替布搅拌形成混合物，然后将崩解剂，润滑剂分别加入混匀中。

作为优选的方案，所述的填充剂包括微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH302、预胶化淀粉、糊精、乳糖、甘露醇50c中一种或多种混合；

作为优选的方案，所述的黏合剂包括羟丙甲纤维素、羟乙纤维素、羧甲基纤维素钠，羟甲纤维素中一种或多种混合。

作为优选的方案，所述的润滑剂包括硬脂酸镁，微粉硅胶，氢化植物油中一种或多种混合。

作为优选的方案，所述的崩解剂包括羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、低取代羟丙纤维素中一种或多种混合。

作为优选的方案，所述的水分可以为其它辅料中带入；可以为内容物配制过程中吸收环境的水分；也可以为配制形成内容物后专门加入。