[发明专利]取代缩胺硫脲类化合物及其在抗结核杆菌中的应用

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及下式(I)缩胺硫脲类化合物，其几何异构体及其药物上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物，及含有此化合物的药物组合物，用于治疗结核杆菌方面的用途。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及下面式(I)缩胺硫脲类化合物，其几何异构体及其药物上可接受的盐和/或其溶剂化物和/或其水合物，及含有此化合物的药物组合物，用于抗结核杆菌尤其是耐药性结核杆菌方面的用途。

背景技术

结核病(tuberculosis，TB)由结核分枝杆菌(MTB)所导致的疾病，目前仍是全球死亡人数第二高的单一传染病，仅次于人类免疫缺陷病毒(HIV)。因化疗方案不合理、对病人不正规用药以及药物供应不足等原因，导致耐药结核病，特别是耐多药结核病多发，当现有药物无法治疗耐多药结核病时，则会导致广泛耐药结核病多发。

近年来，一些铜离子稳态机制在结核杆菌中已被证实，当铜离子浓度过低，铜离子由输入蛋白带入结核分枝杆菌中，当铜离子浓度过高时，输出蛋白将铜离子输出，从而维持结核杆菌中的铜平衡态。X-射线微探针研究表明，结合分枝杆菌中铜离子的含量在0.025mmol至0.5mmol之间，结核分枝杆菌体内铜离子含量高于0.5mmol时，发现结核杆菌停止繁殖。因此利用结核分枝杆菌体内铜离子含量较高，有望设计出具有全新靶点的抗结核化合物。

本发明创造性的发明新型取代缩氨基硫脲类化合物，通过靶向结核杆菌，破坏结核杆菌生长所必需的稳定铜离子环境达到抗结核杆菌的效果，对所发明的该类新型化合物进行最小抑菌浓度(MIC)测试发现该化合物对结核杆菌标准株(H37Rv)以及结核杆菌耐药株(MDR6133/11277)的生长均有很好的抑制作用。

发明内容

本发明的目的在于公开了一种新的缩胺硫脲类化合物，其药学上可接受的盐，及其在治疗耐药性结核杆菌中的应用。

本发明的技术方案如下：

本发明的第一方面提供了如式(I)所示的化合物，其可药用盐，其异构体，其水合物或其溶剂合物，其包括：

其中：

R₁为氢，或者为C1-6烷基、3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基；

R₂为氢，或者为C1-6烷基、3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基；

R₃为氢，或者为C1-10烷基、C2-12烯基或双烯基；

R₄为氢，或者为C1-10烷基、C2-12烯基或双烯基。

优选为：

R₁为氢，或者为-CH₃、

R₂为氢，或者为-CH₃、

R₃为氢，或者-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂(CH₂)₂CH₃、-CH₂(CH₂)₄CH₃、-CH₂(CH₂)₆CH₃、

R₄为氢，或者为-CH₃、