[发明专利]一种阿法替尼中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种阿法替尼中间体的合成方法，化合物(I)以水合肼为还原剂、FeCl₃·6H₂O为催化剂、活性炭为载体、THF/MeOH体系为反应溶剂，常压下在45℃～60℃范围间选择性的将硝基还原为氨基；反应完成后，经过滤除活性炭、加水析晶打浆、再过滤，得到粗产品；最后以甲醇打浆纯化，制得阿法替尼中间体(II)。该方法降低了反应温度、缩短了反应时间并提高了收率及产品纯度，而且解决了催化加氢还原过程中可能脱氯的技术问题。

技术领域

本发明属医药化工技术领域，具体涉及一种阿法替尼中间体的合成方法。

背景技术

从化工角度来看目前硝基还原成氨基的技术或多或少的存在着不足之处，现将目前主要的方法总结并分析其优缺点，如下：

催化加氢还原法，此法具有高效环保的优点。可是在生产过程中一般选用易燃的催化剂Raney Ni或贵金属系铂、钯、铑等作为催化剂,故生产安全性有时不高,生产成本高。另外，催化加氢还原硝基对其他可还原基团选择性较差(比如阿法替尼结构中的卤素)，虽然通过长期的科研攻关对其还原的选择性有了一定的提高，但是一般不具有普遍性。

铁粉和硫化碱还原法，铁粉和硫化碱还原法虽然操作简单，而且通过长期的工艺改进，反应收率也较高。但是由于其污染严重，是国家要求逐渐淘汰的工艺。

常压CO/H₂O，硒催化还原法，该法相对于催化加氢法具有无脱卤的优点，但使用了价格较贵的催化剂和配体，成本偏高。

发明内容

综合现有技术中的上述技术问题，本发明采用了水合肼还原法，所述方法降低了反应温度、缩短了反应时间并提高了收率及产品纯度，而且解决了催化加氢还原过程中可能脱氯的技术问题。

本发明提供了一种阿法替尼中间体的合成方法，中间体结构式为：

本发明所述的阿法替尼中间体(II)的合成方法，反应式如下：

化合物(I)以水合肼为还原剂、FeCl₃·6H₂O为催化剂、活性炭为载体、THF/MeOH体系为反应溶剂，常压下在45℃～60℃范围间选择性的将硝基还原为氨基；反应完成后，经过滤除活性炭、加水析晶打浆、再过滤，得到粗产品；最后以甲醇打浆纯化，制得阿法替尼中间体(II)。

进一步的，本发明FeCl₃·6H₂O摩尔用量为化合物(I)的1.5～4倍；优选3.5倍。

进一步的，活性炭用量为化合物(I)重量的0.2～0.5倍；优选0.3倍。

进一步的，水合肼的摩尔用量为化合物(I)的3.0～6.0倍；优选5.0倍。

在本发明的一种优选的实施方式中，反应完成后，降温至15℃～25℃，滤除活性炭并以THF洗涤滤饼，合并滤液。

进一步的，加水析晶打浆具体为：搅拌条件下向滤液中于15℃～25℃滴加纯化水，加毕后保温搅拌1.5～2.5h。其中，纯化水用量为10～40倍化合物(I)重量体积；优选40倍化合物(I)重量体积。

进一步的，再过滤后，滤饼再以MeOH于15℃～25℃下打浆12h～36h。

更进一步的，滤饼以MeOH于15℃～25℃下打浆12h后再过滤、滤饼再以MeOH淋洗、经55℃～60℃真空干燥即得阿法替尼中间体(II)。