[发明专利]一种雷帕霉素局部注射制剂及其制备方法

说明书

本发明公开一种雷帕霉素局部注射制剂及其制备方法，用于治疗病变严重、位于皮下较深的血管畸形，具有长效缓释的效果，并且在体内相容性好、容易代谢。所述雷帕霉素局部注射制剂包括0.02‑0.05g的雷帕霉素、1‑3g的有机溶剂、6‑10g磷脂、8‑12g的甘油酯和0.6‑1.2g的稳定剂；将雷帕霉素溶解在有机溶剂中，然后加入磷脂、甘油酯和稳定剂，混合均匀，即可得到雷帕霉素局部注射制剂。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种雷帕霉素局部注射制剂及其制备方法。

背景技术

血管畸形(vascular tumor)亦称管型瘤，根据病变部位及亚型或分别称血管瘤，淋巴管瘤。血管畸形并非真性肿瘤系来源于血管或淋巴管的异常增生。

目前，对血管畸形治疗常用方法有口服及外用药物治疗、手术切除、激光治疗、硬化剂注射等，还没有一种方法可以治疗所有类型的血管畸形；应根据病变的类型、部位、深浅及病员的年龄等因素而定。手术治疗一般适用于病变部位较大，非暴露位置，对于独立病灶效果良好的患者。但由于病变位置血管丰富、血量大，手术过程中风险较大，切除病变组织后，有时会引起局部畸形，甚至是功能障碍。激光治疗对浅表性血管畸形治疗效果明显，副作用较小，但无法治疗深层血管畸形。硬化剂注射，可以使血管组织纤维化、闭锁产生瘢痕收缩，使瘤体缩小，但硬化剂注射后，病变位置血管组织纤维化，可能会影响甚至丧失机体局部的功能，不太适合治疗关键部位和大体积的血管畸形。

药物治疗血管畸形是一种重要的手段。婴幼儿血管瘤的治疗常用普萘洛尔、噻吗洛尔、平阳霉素等，如专利CN107281094A、CN102836418A，成人的血管畸形常用局部注射硬化剂、口服雷帕霉素等。药物可以制成不同的剂型，根据不同的病变情况，可以选择更合适的剂型。如皮肤表层的血管畸形，可以采用乳膏制剂或贴剂等外用制剂；体内较小的血管畸形，可以采用口服制剂；而对于病变严重、位于皮下较深的血管畸形，外用制剂难以达到治疗的效果，口服因为局部药物的浓度不高也很难达到治疗效果，为了控制病情通常需要局部注射。局部注射用药是临床常用的一种治疗方法，具有局部药物浓度高、疗效好、用药方便等优点。但普通的注射剂局部注射后病灶部位的药物会因为血液循环而被带走导致病变部位药物浓度降低，同时因为药物不能持续地在病变部位释放也影响了治疗效果。因此雷帕霉素局部注射的长效制剂有望带来更好的治疗效果。目前局部注射的长效制剂通常采用微球、温敏凝胶等技术。长效局部注射制剂存在的技术问题在于：一是药物载体的选择，需要与人体具有良好的相容性以及可降解性，从而避免注射到人体后产生严重副作用，如过敏反应等；二是局部注射制剂需要具有良好的缓释作用，否则药物过快进入全身血液循环，引起过高的血药浓度，导致发热、低血压、心动过缓等不良反应，同时也不利于在病变部位持久地发挥药效。

溶致液晶是一种包含溶剂化合物在内的两种或多种化合物形成的液晶，在水溶液中浓度处于一定范围内时就会出现液晶相，溶致液晶在药物载体方面得到了广泛的关注，尤其是作为长效注射剂载体应用方面。溶致液晶中的成分磷脂、甘油酯是人体相容性良好的材料，在人体内容易代谢，并且注射到人体后能够快速形成液晶，从而起到缓释的作用。如CN106924172A公开了一种石杉碱甲溶致液晶制剂，具有良好的中长效缓释性能。

目前在血管畸形治疗领域，亟需一种用于治疗病变严重、位于皮下较深的血管畸形的局部缓释长效注射制剂。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种雷帕霉素局部注射制剂，用于治疗病变严重、位于皮下较深的血管畸形，具有长效缓释的效果，并且在体内相容性好、容易代谢。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种雷帕霉素局部注射制剂，包括0.02-0.05g的雷帕霉素、1-3g的有机溶剂、6-10g的磷脂、8-12g的甘油酯和0.6-1.2g稳定剂。

优选的，雷帕霉素局部注射制剂，包括0.02-0.05g的雷帕霉素、1-2g的有机溶剂、7-9g的磷脂、8-10g的甘油脂和0.8-1g的稳定剂。