[发明专利]一种小分子抑制剂在抑制病毒沉默抑制蛋白中的应用

说明书

本发明提供了一种小分子抑制剂在抑制病毒沉默抑制蛋白中的应用。本发明小分子抑制剂为如下式(I)所示化合物，或其衍生物、消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐：本发明小分子抑制剂对于包括P19以及2b内的病毒沉默抑制蛋白具有良好的抑制作用，为新型抗病毒制剂的研发提供了基础。

技术领域

本发明涉及分子治疗领域，具体而言，涉及一种小分子抑制剂在抑制病毒沉默抑制蛋白中的应用。

背景技术

病毒是约0.02～0.3μm的大小构成的微小的寄生物体，主要由蛋白质的壳(衣壳)和处于该壳内部的核酸(RNA或DNA)构成。对于病毒而言，其复制完全依赖于细胞，首先吸附于宿主细胞而侵入细胞内。此后，在细胞内将DNA、RNA放出(脱壳)后进行复制，在该过程中需要特异性的酶。感染了病毒的宿主细胞无法正常地发挥功能，通常会死亡，从该宿主细胞所放出新的病毒会再感染其他的宿主细胞。

近年来，已报道越来越多的病毒感染引起的死亡病例，如SARS(严重急性呼吸系统综合症)、诺如病毒(norovirus)和禽流感。由于日益发达的交通网络和不断变异的病毒，大范围流行的前景现在造成全球性威胁。新流感病毒的出现也是需要立即行动的紧迫问题。虽然开发抗病毒疫苗是解决这些问题的一个方案并且一直都在进行，但是由于疫苗的专一性，它们仅在抑制特定病毒的感染方面有效果。疫苗需要相当长的时间来进行特异性开发，同时也仅具有预防作用，对于已感染病毒病的患者效果有限。由于病毒感染寄主后是全面依赖寄主的代谢进行增殖，很难在不影响寄主正常代谢功能的情况下对病毒进行特异性的灭除，所以对于病毒病的防治极为困难。

目前的抗病毒药物除了治疗效果随着病毒耐药性的提升而迅速下降外，对于人体的副作用也过大。如目前抗丙肝病毒的治疗方法是聚乙二醇化干扰素与利巴韦林的联合用药；但从持续病毒应答率来看，这种标准治疗方法效果不是很理想，临床治愈率约为50％；且目前这种疗法的用药时间比较长，同时还经常发生严重的不良反应，如伴有精神方面的问题、出现流行性感冒样症状和产生血液学毒性，从而造成现有疗法的成功治愈率还不到10％。因此，开发一种全新机制的、更加高效低毒的抗病毒药物显得尤为重要。

近些年来发现的RNA沉默机制(RNA silencing)现已被认为是抗病毒最主要也是最重要的防御机制。简而言之，即病毒侵染后，其自身的核酸会引起寄主产生针对该核酸特异性的降解，从而达到消灭病毒的目的。但类似于军备竞争，病毒也相应的进化出一种沉默抑制蛋白(Viral RNA silencing suppressor)来抵挡寄主RNA沉默这种防御手段。其作用机理主要是通过与在RNA沉默中起重要作用的小RNA结合来干扰整个沉默机制。所以，如果找到能有效抑制病毒沉默抑制蛋白的抑制剂，就能帮助寄主赢得军备竞争的胜利，达到有效治疗病毒病的目的。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种小分子抑制剂或其衍生物、消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐在抑制病毒沉默抑制蛋白中的应用。

本发明的第二目的在于提供一种用于抑制病毒沉默抑制蛋白的药物组合物。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种如下式(I)所示的小分子抑制剂或其衍生物、消旋体、立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、药学上可接受的盐在抑制病毒沉默抑制蛋白中的应用；