[发明专利]一种两面针碱衍生物的合成方法及其抗肿瘤应用

说明书

本发明公开了一种两面针碱衍生物的制备方法与应用，涉及有机合成技术领域，具体涉及天然产物化合物两面针碱衍生物的有机化学合成方法。实验证明，本发明的两面针碱衍生物具有较好的抗肿瘤活性，对HepG2、A549、H460、CNE1癌细胞株都有明显的抑制作用，可用于抗肿瘤药物先导化合物的研究。此外，本发明提供的两面针碱衍生物合成方法，原料易得，合成路线简单，易于操作。

技术领域

本发明所属有机合成技术领域，特别涉及一种两面针碱衍生物的制备方法及其抗肿瘤应用。

背景技术

两面针(Zanthoxylum nitidum)又名入地金牛、蔓椒、双面针等，为芸香科花椒属藤本植物。在我国主要分布于华南地区。其中以广西的资源最为丰富，为两面针的道地药材产区。

两面针碱(nitidine)主要从两面针植物的根部提取分离得到。从结构上看它是由四个环组成，苯环和菲啶环并联在一起，形成共轭的平面结构。近年来的研究发现，两面针碱对肝癌、肺癌、乳腺癌、鼻咽癌等都有显著的功效，成为开发新药的重要先导化合物，吸引了许多化学家对两面针碱类化合物的研究。但由于两面针碱本身水溶性差、生物利用率低，大规模生成效率低、成本高，限制了两面针碱的成药性，不利于系统研究和临床使用。因此，对其化学结构进行改造成为了人们关注的焦点，特别是定点取代衍生物。本发明希望通过结构改造和修饰克服这些缺陷，改善成药性，提高抗肿瘤活性，降低毒性。两面针碱的B环上N-5、C-6位是重要的可修饰位，在保留两面针碱异喹啉环结构的基础上，简化其母核，设计合成一些结构简化的类似物，能够获得一系列具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗HIV等活性的衍生物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型两面针碱衍生物合成方法及抗肿瘤应用。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种两面针碱衍生物6-(2-二甲氨基乙基)氨基-3,8,9-三甲氧基菲啶(6)，其结构式如下：

本发明提供了如下所述的两面针碱衍生物6-(2-二甲氨基乙基)氨基-3,8,9-三甲氧基菲啶(6)的合成方法，包括以下步骤：

1)以2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸为起始原料，与间氨基苯基醚在有机溶剂中反应得到2-溴-4,5-二甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺(1)；

2)2-溴-4,5-二甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺在有机溶剂中引入氮原子的保护基得到中间体(2)；

3)中间体(2)在有机溶剂中发生偶联反应成环得到关键中间体3,8,9-三甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)菲啶-6-酮(3)；

4)关键中间体3,8,9-三甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)菲啶-6-酮(3)在酸性条件下脱保护得到产物3,8,9-三甲氧基菲啶-6(5H)-酮(4)；

5)3,8,9-三甲氧基菲啶-6(5H)-酮(4)在氯化剂的作用下发生氯代反应得到产物6-氯-3,8,9-三甲氧基菲啶(5)；

6)6-氯-3,8,9-三甲氧基菲啶(5)发生取代反应得到目标产物6-(2-二甲氨基乙基)氨基-3,8,9-三甲氧基菲啶(6)，合成路线见下所示：

在上述合成路线中，有机溶剂可以根据反应的需求，从N,N-二甲基甲酰胺(缩写：DMF)、二氯甲烷中选取。反应温度可根据反应类型适当选取。反应时间可通过薄层色谱监控原料情况得出。

本发明所述的两面针碱衍生物的合成方法，具体包括以下步骤：

1)取2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸，加入氯化亚砜进行反应，反应物除去溶剂得中间体酰氯，将酰氯用二氯甲烷溶解后加入间氨基苯甲醚，经亲核取代反应得到酰胺(1)；