[发明专利]一种二酮哌嗪类抗肿瘤化合物的制备方法及用途

说明书

本发明公开了一种如式I所示的二酮哌嗪类天然化合物及其制备方法和用途。该化合物具有抑制肿瘤细胞生殖生长的活性，可用于制备抑制真核生物肿瘤细胞增殖的药物或用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及二酮哌嗪二聚体类化合物及其制备方法和用途，该化合物具有抑制肿瘤细胞生殖生长的作用。

背景技术

肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类，所有的恶性肿瘤总称为癌症。世界卫生组织在第18届国际抗癌联盟大会上的报告表明，未来20年新发肿瘤患者人数将由目前每年1,000万增加到1,500万，死亡人数也将由每年600万上升至1,000万。癌症正在成为新世纪人类的第一大杀手。

经过各国科学家们多年的努力，新的抗肿瘤药物不断出现，肿瘤的化学药物治疗出现飞速的发展，患者生命明显延长，生活质量得到明显改善，特别是对白血病、淋巴瘤等的治疗有了突破性进展。但对危害人类健康最严重的、占恶性肿瘤90％以上的恶性肿瘤如宫颈癌、乳腺癌、肺癌、肝癌及胰腺癌等还缺乏有效治疗药物。此外，抗肿瘤药物的高昂价格、临床治疗中产生的耐药性及给患者带来的毒副作用等都表明，人类迫切需要研究与开发新型、高效的抗癌药物。

二酮哌嗪类化合物是由真菌产生的一类次级代谢产物，主要通过诱导肿瘤细胞凋亡与分化从而抑制肿瘤细胞的生长与增殖，分子结构中的硫桥结构是其主要的活性基团(Welch，T.R.；Williams，R.M.Nat.Prod.Rep.2014，31，1376-1404.)。

发明内容

本发明人通过创造性的劳动和不懈的努力，发现了下述式I所示的新的二酮哌嗪类化合物：

本发明人还惊奇的发现，上述的式I化合物具有抗肿瘤活性。

本发明的另一方面提供一种制备式I所述的化合物的方法，该方法使用保藏编号为CGMCC No.2673、分类命名为粘帚霉属(Gliocladium sp.)、名称为6.102的菌株制备所述化合物。所述方法的特征包括下列步骤：

将上述的粘帚霉属(Gliocladium sp.)进行发酵培养，获得含有式I化合物的发酵物，将发酵物进行分离纯化，得到式I化合物。

所述分离纯化包括利用本领域技术人员熟知的天然产物分离纯化的常规方法，如浸泡提取、柱层析、高效液相层析等。

本发明的一个实施方案中，所述的制备方法，包括如下步骤：

a)将粘帚霉属菌株6.102进行固体发酵，获得发酵培养物；

b)将步骤a)中获得的发酵培养物用乙酸乙酯提取合适的次数，合并提取液，将所述提取液分离有机溶剂后，得到粗提物；

c)将步骤b)中获得的粗提物进行层析分离，得到活性组分溶液，将所述活性组分溶液用高效液相色谱分离，得到所述化合物。

在优选实施方案中，本发明的式I化合物具有良好的体外抑制肿瘤细胞生长的活性。所述肿瘤细胞包括乳腺癌MCF-7细胞、肺癌A549细胞、结肠癌HCT116和SW480细胞、宫颈癌HeLa细胞，或膀胱癌T24细胞。