[发明专利]一种N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸辛可卡因中间体N‑(2‑(二乙基)胺乙基)‑2‑氯‑4‑喹啉甲酰胺的一锅法制备方法。该方法采用2‑羟基‑4‑羧基喹啉和氯化亚砜在DMF催化下合成2‑氯喹啉‑4‑甲酰氯，反应液浓缩干，将上述产物直接在缚酸剂的条件下与N，N‑二乙基乙二胺进行反应，得到N‑(2‑(二乙基)胺乙基)‑2‑氯‑4‑喹啉甲酰胺，其液相纯度在99.9%以上，收率达到93%以上。此N‑(2‑(二乙基)胺乙基)‑2‑氯‑4‑喹啉甲酰胺的制备方法具有生产周期短、操作简单、成本低、收率高、质量好的优点，更有利于工业化的生产。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体的涉及一种盐酸辛可卡因中间体N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法。

背景技术

N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺是强效局麻药盐酸辛可卡因的重要中间体，且在发光材料、分子磁体、非线性光学等领域也有着一定的应用前景。

目前合成工艺路线主要是2-羟基-4-羧基喹啉和氯化试剂回流反应得到2-氯喹啉-4-甲酰氯，然后2-氯喹啉-4-甲酰氯与N，N-二乙基乙二胺缩合得到N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺。美国专利US4839366是从靛红开始经过乙酰化、碱水解得到2-羟基-4-羧基喹啉，接着经过五氯化磷氯化得到2-氯喹啉-4-甲酰氯，蒸除产生的三氯氧磷等，蒸除完毕后加入正己烷结晶，得到目的产品，收率达到100%。氯化亚砜原料易得，价格便宜，分解物为二氧化硫及氯化氢易于处理，是公认的氯化首选试剂。五氯化磷的分解物为三氯氧磷较难与产物分离，蒸馏需要的温度较高。另外，上述专利使用五氯化磷氯化温度为140-150℃，温度较高，能耗高，危险性大。

专利CN106496120A公开了一种盐酸辛可卡因的制备方法，以2-羟基-4-羧基喹啉为原料通过氯化，酰胺化得到N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺，不但将两步反应分开操作，延长了生产周期，而且在溶剂、催化剂等使用上不是最优导致收率一般。同时虽然氯化这一步也是使用氯化亚砜，但是氯化亚砜用量少，也没有使用催化剂，氯化反应率一般，专利实施例显示最高收率87.3%左右并且质量情况未标明。酰胺化这一步专利CN106496120A使用了甲苯为溶剂，弃用额外缚酸剂，而是使用N，N-二乙基乙二胺既当反应物又当缚酸剂，这样导致N，N-二乙基乙二胺的用量增加，势必导致产品的原料成本要大幅增加。

专利CN107586277A也公开了一种盐酸辛可卡因的制备方法，也以2-羟基-4-羧基喹啉为原料通过氯化、酰胺化得到N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺，其中氯化物不经处理直接进行酰胺化反应，也是“一锅烩”，但是使用溶剂、反应条件、操作等等不同，同时最终的效果也不同，此专利中收率仅有85%。

发明内容

本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供一种N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法。该方法采用2-羟基-4-羧基喹啉和氯化亚砜在DMF催化下合成2-氯喹啉-4-甲酰氯，浓缩干后不经处理，将上述产物直接在缚酸剂的条件下与N，N-二乙基乙二胺进行反应，得到产品N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺，其液相纯度在99.9%以上，收率达到93%以上。使用本技术方案制备N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺不但能保证产品质量、大幅缩短生产周期还能降低成本、提高产品的收率。

本发明是通过如下技术方案来实现的：

一种N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺的制备方法，包括以下步骤:

2-羟基-4-羧基喹啉和氯化亚砜在DMF催化下合成2-氯喹啉-4-甲酰氯，反应液浓缩干，将上述产物直接在缚酸剂的条件下与N，N-二乙基乙二胺进行反应，得到N-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺。

反应式如下：