[发明专利]一种放射性碘标记Larotrectinib化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种放射性碘标记Larotrectinib化合物及其制备方法和应用，包括具有以下结构式放射性碘标记Larotrectinib化合物及其类似物：其中，R1、R2分别为H、F、Cl、Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹³⁰I或¹³¹I，R1、R2中至少有一个为放射性碘元素。本发明提供一种放射性碘代吡唑并[1,5‑a]嘧啶类化合物基制备方法。放射性碘代吡唑并[1,5‑a]嘧啶类化合物长的半衰期和不同的射线能量既可用于PET显像，又可应用于SPECT的临床诊断研究中。同时高能量的放射线碘代吡唑并[1,5‑a]嘧啶既能作为TrK受体配体抑制TRK激酶活性杀伤肿瘤细胞，其携带高能碘‑131射线能量还能协同射伤肿瘤细胞，具有精准放射治疗作用。

技术领域

本发明涉及化学药物合成领域，特别是难治性实体瘤中，Trk受体亚型的体内显像剂，更特别涉及一种Larotrectinib放射性碘标记化合物的制备方法及其中间体的合成方法。本发明提供基于新型的针对酪氨酸受体激酶(TRK)的抑制剂Larotrectinib的放射性碘化合物及其中间体。

背景技术

Larotrectinib是由Loxo Oncology公司研发，作为一款广谱肿瘤药，用于所有表达有原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase，TRK)的肿瘤患者，这种TRK小分子抑制剂对TRK有很强的选择性，通过抑制TRK信号通路，larotrectinib可以抑制肿瘤的生长。larotrectinib是一种口服的强力TRK抑制剂，在TRK融合肿瘤中具有一致和持久的抗肿瘤活性，适用的患者年龄和肿瘤类型范围广，其适应症分布于13种不同肿瘤类型，并且具有良好的耐受性，对多种成人和儿童实体瘤有效，包括唾液腺癌(salivary)、婴儿纤维肉瘤癌(infantile fibrosarcoma)、肺癌(lung)、甲状腺癌(thyroid)、结肠癌(colon)、黑色素瘤(melanoma)、胆管癌(cholangio)、肠胃癌(GIST)、乳腺癌、以及各种肉瘤癌(sarcoma)。美国FDA(http://www.chemdrug.com/article/11/)已经授予larotrectinib孤儿药资格和突破性药物资格认定。Larotrectinib有望成为第一个在成人和儿童中同时开发和批准的治疗药物，并且是第一种跨越所有传统定义的肿瘤类型、分子意义上的肿瘤靶向治疗药。Larotrectinib的结构如下所示：

然而，文献CN201580073515.7中，对于Larotrectinib化合物的作用基于尸体解剖或CT计算机断层扫描CT影像的结构变化来推测期功能。如何在活体内在线示踪Larotrectinib在人体内分布以及实体瘤中的状况，直观判断Larotrectinib在肿瘤中的生理功能，评判其疗效及其愈后效果，尚缺乏更为有效的技术手段。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种放射性碘标记Larotrectinib化合物及其制备方法。具体提供一种碘-123、124、125、130、131标记的^{123、124、125、130、131}I-Larotrectinib放射性标记化合物及其类似物，并提供一种碘-124、125、127、130、131标记的^{124、125、127、130、131}I-Larotrectinib放射性标记化合物的制备方法及其中间体的合成方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明的化合物是在Larotrectinib化合物苯环结构上进行修饰。本发明的目的是提供一类吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物，即吡唑并[1,5-a]嘧啶卤代衍生物。

一种放射性碘标记Larotrectinib化合物，其特征在于，包括具有以下结构式放射性碘标记Larotrectinib化合物及其类似物：