[发明专利]一种苯并噻唑醌类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了通式I所示的苯并噻唑醌类化合物或其在药学上可接受的盐，以及其制备方法和制备抗肿瘤药物的应用，该化合物结构如下所示：其中n为2～8，X选自‑CH₂‑，‑NH‑，‑O‑或者R选自相对于现有技术，本发明基于天然产物pronqodine A的母核结构，利用拼合原理，与NAMPT抑制剂的关键药效团进行拼接从而整合成为一个分子。这些化合物在分子、细胞水平具有良好的抗肿瘤活性，可以在高表达NQO1的肿瘤细胞中特异性生成大量活性氧物质以及有效抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)的活性，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于药物新用途技术领域，具体涉及一种苯并噻唑醌类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

靶向肿瘤代谢的小分子抗肿瘤药物的研发已经逐渐成为热门的研究领域。针对肿瘤特异性高表达的代谢酶的新药研发已经取得了重要的突破，其中就包括了NAMPT抑制剂的研发。尽管以FK866为代表的NAMPT抑制剂已经进入了临床研究的阶段，但是由于生物利用度差等原因，临床试验最终以失败告终。

早前的研究发现，联用NQO1底物和NAMPT抑制剂可以选择性地杀死肿瘤细胞，其具体机制是由于NQO1底物经历了还原-自氧化的过程从而产生大量的活性氧物质(ROS)而导致肿瘤细胞DNA损伤，由于联用的NAMPT抑制剂可以特异性抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的补救合成而导致肿瘤细胞内NAD+水平下降，从而导致NAD+依赖性的酶，如:PARP-1、Sirt-1等酶无法发挥DNA修复酶、蛋白去乙酰化酶的活性，从而导致肿瘤细胞选择性的致死合成。

目前，已经有多种NQO1底物被文献报道，其中β-lapachone、Deoxynyboquinone(DNQ)以及pronqodine A是极具代表性的化合物。β-lapachone已经进入了临床试验阶段，但是目前该试验已经终止。DNQ是由美国伊利诺伊大学香槟分校Hergenrother教授团队全合成得到的天然产物，但是其极差的溶解性限制了其进一步开发。而pronqodine A是从土壤中的链霉菌分离得到的天然产物，其全合成路线已经被报道，结构易于修饰，并且有着良好的NQO1底物特性，可以被进一步修饰改造。但是，目前尚未报道针对NAMPT和NQO1进行双靶点药物设计。

发明内容

发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种苯并噻唑醌类化合物及其制备方法和用途。

技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：

通式I所示的苯并噻唑醌类化合物或其在药学上可接受的盐：

其中n为2～8，X选自-CH₂-，-NH-，-O-或者

R选自

优选：

所述X选自-NH-或

所述R选自

所述n为3-7，R选自X选自-NH-或

更优选的化合物，如下所示：

所述化合物的制备方法，以有机溶剂作为反应溶剂，化合物II和化合物III，在催化剂存在下，室温反应，结束后，萃取，硅胶柱分离，即得到终产物I，反应式如下：

其中，n，X和R同上所述。

优选，所述有机溶剂选自无水乙醇，所述催化剂选自三氯化铈。

一种药物组合物，该组合物中含有所述的化合物或其在药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。