[发明专利]一种酶法合成阿莫西林的方法

说明书

本发明公开了一种酶法合成阿莫西林的方法，包括以下步骤：(1)将固定化青霉素G酰化酶用蒸馏水清洗后用盐酸浸泡；(2)将对羟基苯甘氨酸甲酯和6‑APA混合均匀后用盐酸浸泡，然后加入纯净水；(3)固定化青霉素G酰化酶、对羟基苯甘氨酸甲酯和6‑APA混合后进行反应，得到阿莫西林混悬液；(4)阿莫西林混悬液降温，滴加盐酸至溶液清亮，抽滤后养晶，洗涤干燥，得到阿莫西林产品。在反应过程中用盐酸对固定化青霉素G酰化酶进行了短时间的浸泡，不仅加快反应速度，缩短反应时间，还提高了产物的收率和纯度；反应体系中加入质量比为3:1的蔗糖和组氨酸，提高了产品的稳定性。

技术领域

本发明涉及一种药物的合成方法，具体来说涉及一种酶法合成阿莫西林的方法。

背景技术

阿莫西林(Amoxicillin)又称羟氨苄青霉素，其化学名称为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-对羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水化合物，分子式C₁₆H₁₉N₃O₅S﹒3H₂O，分子量为419.46，结构式如下：

阿莫西林为白色或类白色的结晶性粉末，稍有特异的气味和苦味，难溶于水和甲醇，极不易容易乙醇，几乎不溶于丙酮、氯仿和苯。

阿莫西林作为第二代青霉素的主要品种，系广谱半合成青霉素，能抑制细菌细胞壁的合成，使之迅速变为球形而破碎溶解，故在杀菌速度上优于青霉素和头孢菌类。口服阿莫西林后迅速吸收，约75-90％由胃肠道吸收，且不受食物影响，血药浓度是氨苄西林的2倍以上，血清蛋白结合率低，在临床上广泛用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、胆道感染以及伤寒等，尤其对支气管分泌管具有极强的渗透性，是支气管炎患者最直接的治疗药物，且疗程结束后一般不易复发，对儿童肺炎具有很高疗效及吸收性。因此，世界卫生组织(WHO)推荐本品作为首选的β-内酰胺类口服抗生素，迄今在口服抗生素中仍占有重要位置。

我国是生产β-内酰胺类抗生素原料的大国，但是抗生素原料和半合成抗生素都是通过化学合成法生产，其主要是利用羟基苯甘氨酸邓钾盐和特戊酰氯混合后进行一系列的化学合成技术来获得阿莫西林，由于化学法使用大量的有毒物质且反应条件比较苛刻，并且随着环境意识的提高，1990年以来，阿莫西林的合成现已被反应条件温和及水相反应的酶法所替代，许多国家加强了对酶促合成新技术的研究，例如中国专利申请201711221286.6中公开了一种直通合成阿莫西林的方法，该发明所述方法，脱酯液在青霉素酰化酶的作用下裂解为6-APA和苯乙酸，将该裂解液用二氯甲烷萃取，使得6-APA与苯乙酸分离。对萃取水相进行曝气，脱除萃取水相中残留的二氯甲烷，然后萃取水相用大孔吸附树脂处理，去除萃取水相中残留的苯乙酸和色素。将过树脂后的流出液碱化，纳滤浓缩，将所得的纳滤浓缩液与D-对羟基苯甘氨酸甲酯在阿莫西林合成酶的作用下合成阿莫西林。该工艺省去了6-APA的结晶、洗涤和干燥步骤，提高了阿莫西林收率，降低了生产成本，适合于工业化应用。

又如中国专利申请201510127738.9公开了一种酶法合成阿莫西林的工艺，具体来说是一种固定化阿莫西林合成酶的筛选及一种酶法合成阿莫西林的工艺方法。采用氨基环氧型载体固定化得到固定化阿莫西林酶LK218；将步骤所得的固定化阿莫西林酶LK218、6-氨基青霉烷酸、D-对羟基苯甘氨酸衍生物加入至水中搅拌混合，得混合液；用盐酸溶液氢氧化钠溶液调节混合液pH值，控制混合液温度，反应时间，直至6-APA残留浓度为0-2mg/mL，结束反应。本发明提供了一种固定化阿莫西林酶，及合成阿莫西林的新工艺。但是该申请并没有涉及制备得到的阿莫西林的稳定性。

目前对阿莫西林的研究主要基于阿莫西林的收率、纯度以及生产成本等方面，对得到的阿莫西林的稳定性的研究少之又少。