[发明专利]青蒿素或其衍生物与EGFR-TKI靶向药物的组合物的应用

说明书

本发明公开了青蒿素或其衍生物与EGFR‑TKI靶向药物的组合物在制备治疗头颈部肿瘤药物中的应用。本发明经实验证实青蒿素及其衍生物(比如双氢青蒿素)可逆转头颈部肿瘤对靶向药物产生的耐药性，其联合靶向药物治疗头颈部肿瘤时具有显著的协同效应。本发明经实验证实青蒿素及其衍生物如双氢青蒿素可抑制STAT3，paxillin，FAK等蛋白磷酸化，并通过此活性增强靶向药物(比如EGFR抑制剂奥希替尼)抗头颈部肿瘤的作用，为青蒿素类药物新的用途开发提供药理学依据。

技术领域

本发明属于医药应用领域，涉及青蒿素及其衍生物在制备治疗头颈部肿瘤药物中的应用。

背景技术

头颈部肿瘤(head and neck cancer)包括源于除眼、脑、耳、甲状腺和食道外头颈部任何组织或器官的肿瘤，主要发生于鼻窦、鼻腔、口腔、舌、唾液腺、咽、喉等部位。头颈部肿瘤大部分是由排列在头颈部湿润的粘膜表面(例如口腔、鼻子和喉咙内)上的鳞状细胞癌变形成，这些鳞状细胞癌通常被称为头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cellcarcinoma，HNSCC)，约占头颈部肿瘤的90％。头颈部肿瘤也可源自唾液腺，但唾液腺癌相对少见。头颈部肿瘤是威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一，约占全身恶性肿瘤的4％-10％。2018年9月，CACancer J Clin杂志根据国际癌症研究机构指定的GLOBOCAN 2018标准估计了185个国家、36种癌症的最新发病率和死亡率，其中头颈部肿瘤发病率和死亡率均占到了5％左右，位居发病率第七位，死亡率第八位。

头颈部肿瘤的治疗主要包括手术、放疗、化疗、靶向治疗或联合治疗。现有的头颈部肿瘤的标准治疗仍以手术、放疗和以铂类为中心的化疗为主，其存在诸多的副作用。手术治疗常常改变病人咀嚼、吞咽或说话的能力。病人在手术后脸部和颈部可能肿胀，通常在几周内消失。如果淋巴结被切除，这种肿胀可能持续很长时间。在喉切除术或其他颈部手术之后，颈部和喉咙的部分可能因为神经被切断而感到麻木。如果颈部淋巴结被切除，肩部和颈部可能会变得虚弱和僵硬。接受头部和颈部放射治疗的患者可能出现口腔发红、刺激和疼痛，口干或唾液增厚，吞咽困难，味道改变或恶心等副作用。在治疗期间还可能出现味觉丧失以及耳痛，下巴下面皮肤肿胀或下垂以及皮肤质地发生变化。病人下颚可能感觉僵硬，不能像治疗前一样张大嘴巴。

靶向治疗方面，西妥昔单抗(Cetuximab)是目前唯一上市的作为晚期或复发而无法手术及放疗治疗的头颈部肿瘤患者的药物。西妥昔单抗是IgG1的单克隆靶向抗体，针对表皮细胞生长因子受体(EGFR)并具有高度亲和性。EGFR几乎涉及肿瘤生长、侵润、转移、血管生成、修复等各个方面。几乎所有头颈部鳞状细胞癌都有EGFR的表达而且过表达往往与预后差，放疗不敏感，治疗后高度区域局部复发风险相关。近几年EGFR信号转导通路的靶向治疗取得长足进步，吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼是应用较多的小分子酪氨酸酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)，单药对含铂方案复发或转移的头颈部鳞状细胞癌有效率为达10.6％。然而与化疗药物相似，EGFR-TKI治疗也存在耐药问题。TKI耐药进展后的治疗是临床实践中医生非常关注的问题。目前EGFR-TKI获得性耐药的机制主要涉及以下方面：EGFR二次突变(如T790M突变的出现)，EGFR下游信号分子活化(如PI3K/AKT、PTEN、ERK/MAPK等)，旁路激活(如c-MET扩增、Her-2扩增)和表型转化(如NSCLC转化为SCLC)等。其中，T790M突变和c-MET扩增占EGFR-TKI获得性耐药的50％以上，另外近一半的机制仍未完全明确。联合使用EGFR-TKI和耐药相关性标志物或通路的抑制剂的多靶点联合治疗方案是对付EGFR-TKI耐药、起到增敏EGFR-TKI治疗疗效的新思路。