[发明专利]一种氯喹凝胶及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种氯喹凝胶及其制备方法和应用。本发明还提供了一种氯喹纳米微球，含有水溶性纳米微球载体、以及氯喹或氯喹衍生物，氯喹或氯喹衍生物与水溶性纳米微球载体的质量比不超过1：3。本发明将水溶性纳米微球载体与氯喹或氯喹衍生物联合制备成纳米微球，有效解决了氯喹的副作用和抗药性问题；可延长药物在治疗部位的滞留时间，提高了药物的生物利用度和治疗效果，能有效治疗外生殖器感染性疾病，显著增加疗效；不仅拓宽氯喹的用途，拓宽其应用方案，并且其制备方法简便、易于合成，无毒副作用，安全性好，可进行新药的产业化应用。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，更具体地，涉及一种适用于治疗外生殖器感染及其他皮肤疣的氯喹凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

生殖感染也叫性传播疾病，是以性接触为主要传播方式的一组疾病。国际上将20多种通过性行为或类似性行为引起的感染性疾病列入生殖感染范畴。20世纪80年代以来，流动人口日益增多，性观念的改变，不安全性行为增加。我国生殖道感染和性传播感染不断增加，已从沿海蔓延到内陆，从城市向农村发展，形势相当严峻。据统计，我国现今约有40万艾滋病患者，HIV感染约为千分之一，每天约有数百人受到感染，且性传播比重大以及从高危人群向普通人群传播的特点。据统计，近几年我国两性外生殖器感染的发病人数仍逐年增多，不少地区的发病率在传染病的顺序中名列第二、三位，已婚妇女下生殖道感染发病率高达50％、70％的妇女一生中，至少患过一次外阴阴道念珠菌病，其中5％～10％的妇女患有复发性阴道念珠菌病，90％的女性感染过人乳头瘤状病毒。两性外生殖器感染的发病率增长如此迅速，不易控制已成为对世界危害严重的社会及公共卫生问题，因而有效防治两性外生殖器感染已成为当前一项十分严峻而迫切的任务。

现代医学对于外生殖器感染主要针对病原体进行治疗。在预防及其治疗方面，因引起生殖道感染的病原微生物种类很多，加之病原体的变异与耐药问题，给选用抗生素药物来预防生殖道感染带来了极大的难度。目前在临床实践中，外生殖器感染的治疗多数是基于抗生素或者基于消毒剂给药。然而消毒剂因对局部黏膜刺激性破坏了阴道内环境而导致使用受到限制，且通常只适用于局部治疗。对于细菌性生殖器感染，抗生素治疗法往往带来抗药性和副作用。因此，研制具有抗菌、抗病毒双重作用的新型、高效的外用药物对有效防治外生殖器感染具有重要意义。

一直以来氯喹是作为一种预防和治疗疟原虫感染的药物使用，也常常用于基因转染实验中，以提高转染效率。体外研究发现，高浓度氯喹在体外具有抑制和杀灭隐球菌的作用，而且氯喹对隐球菌两种变种的作用没有差别；同时氯喹可以增强两性霉素B的抗隐球菌能力，与两性霉素B具有协同抗菌作用。目前，许多研究都集中在氯喹抗HIV的活性上。已有研究表明氯喹的广谱抗HIV活性，氯喹不仅针对HIV-1进化的实验室菌株B，而且对HIV-1进化A、B、C、D、E的初级分离株也很有效果。氯喹的抗HIV作用的主要机制似乎是抑制gp120病毒包膜蛋白的糖基化，导致新产生的病毒粒子具有严重降低的感染性。同时，研究认为氯喹是一种氨基奎宁类膜穿透剂，能嵌入到双链DNA并通过退绕改变DNA的双螺旋形式。细菌学研究认为氯喹可作为一类嵌入剂如吖啶橙和溴乙啶等能选择性的抑制小质粒DNA的共价键，通过改变DNA超螺旋密度，进而改变超螺旋的闭合，达到抑制细菌及病毒感染细胞的增殖。而引起宫颈癌的人乳头瘤状病毒(HPV)的DNA就是这样的一个质粒，是超螺旋组装的复合物DNA，进行DNA复制和RNA转录。反过来，氯喹已经被证明能够通过改变质粒DNA的超螺旋密度，抑制质粒DNA和干扰DNA聚合酶的活性。由于其弱碱性，氯喹已被证实能够导致线粒体功能障碍，如积累核内体/溶酶体、改变pH值和可能引发凋亡。此外，氯喹已被证实能重新激活灭活的p53(HPV降解/灭活P53)，连接到黑色素(黑色素的产生同HPV的复制在皮肤的同一层：表皮的基底层)和防止铁离子的释放(铁催化剂/HPV在复制时的能源依赖)。铁是DNA复制所必需的，铁在氧的运输和储存也起电子催化剂的作用。然而，铁也是病原体存活和病毒复制至关重要的物质。对于铁粒子的抑制也是氯喹杀灭病毒和病毒感染细胞的重要机制。