[发明专利]曲索芬头孢曲松钠药物制剂治疗细菌性内膜炎的新适应症

权利要求书

1.头孢曲松钠的的制备方法，其特征在于，

有效组分头孢曲松钠的质量含量大于98％，其X-射线粉末衍射图谱中特征峰的2θ值包括11.72±0.2°，15.99±0.2°，18.72±0.2°，19.85±0.2°，22.75±0.2°，23.08±0.2°，24.79±0.2°，27.35±0.2°，28.12±0.2°，34.64±0.2°，35.44±0.2°，其中，“±0.2”为允许的测量误差范围，

所述头孢曲松钠中还包括，

杂质A：其质量含量不高于0.2％；

杂质B：其质量含量不高于0.2％；

杂质C，杂质C为头孢曲松钠的反式异构体：其质量含量不高于0.2％；

所述头孢曲松钠由包括以下步骤的方法制得：

步骤1)，7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-3-巯基-5-氧-1,2,4-三嗪(TTZ)在催化剂作用下，合成化合物7-ACT(7-氨基-3-[(2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-3-巯基)甲基]-3-头孢-4-羧酸)；

在步骤1)中，反应溶剂为乙腈/二氯甲烷或碳酸二甲酯，V_乙腈/V_二氯甲烷＝5:1；催化剂为三氯化铝-三氟化硼碳酸二甲酯复合催化剂；7-ACA和TTZ的摩尔比为1:(1.05～1.20)；

在步骤1)中，7-ACA和TTZ反应完全后，向反应体系中加入水，还加入抗氧化剂；

步骤2)，7-ACT与AE-活性酯在催化剂作用下反应，所述催化剂为三正丁基胺和吡啶的混合物，反应完成后加入成盐剂，合成头孢曲松钠粗品；

步骤2)中，反应溶剂为乙腈/二氯甲烷混合溶剂，V_乙腈/V_二氯甲烷＝5:1；所述成盐剂为异辛酸钠；头孢曲松钠粗品通过析晶方法得到，析晶溶剂为丙酮；

步骤3)，对头孢曲松钠粗品进行纯化，干燥，得到头孢曲松钠水合物；

纯化包括重结晶；将头孢曲松钠粗品溶解于结晶溶剂中，加入抗氧剂，活性炭脱色，微孔滤膜过滤，滴加析晶溶剂，梯度降温析晶，抽滤；

结晶溶剂为乙醇体积浓度为15％～25％的水溶液；结晶溶剂的体积与头孢曲松钠粗品的质量之比为(1.5～2.0)：1；

析晶溶剂为乙醇；结晶过程中析晶溶剂的体积与头孢曲松钠粗品的质量之比为(1.5～2.0)：1；

所述反应为避光反应；

在步骤3)中，采用梯度降温进行析晶，析晶过程为：

第一阶段：先加入1/2的析晶溶剂，搅拌速率为80～100转/分钟，降温至10～15℃，保温0.5～1.5h；

第二阶段：再降温至5～8℃，保温1.5～2.5h；

第三阶段：保温结束后，继续滴加另一半析晶溶剂，滴加时间为1.5～2.0h，滴加完毕后搅拌1.5～2.5h析晶。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，反应溶剂为碳酸二甲酯。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，降温过程和保温过程中不断搅拌，搅拌速率为80～100转/分钟。