[发明专利]一种双黄酮类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种新双黄酮类化合物云璟素及其用途和制备方法，生物活性实验表明该双黄酮化合物具有GPR35激动活性，可用于与GPR35受体相关的高血压、哮喘、疼痛、炎症和肿瘤等疾病的预防和治疗的药物中。

技术领域

本发明属于天然药物化学领域，更具体的涉及一种新双黄酮化合物云璟素及其制备方法和作为GRR35激动活性成分，用于治疗与其相关疾病如糖尿病、心力衰竭、高血压、冠状动脉疾病、哮喘、疼痛、早发性炎症性疾病、炎症和癌症等用途

背景技术

黄酮类化合物是植物次生代谢产物，广泛地存在于自然植物中，在植物的生长、发育、开花、结果以及抗菌防病等方面起着重要的作用。主要以游离态或与糖结合为苷的形式存在，不仅数量种类繁多，而且结构类型复杂多样，表现出多种多样的药理活性。能防治心脑血管系统的疾病和呼吸系统的疾病，具有抗炎、抗菌、抗氧化、降血糖、抗肿瘤等药理作用。双黄酮是其中的一个亚型，大量研究表明，这类化合物具有良好的药理作用，包括抗病毒、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等，具有潜在的应用价值。目前，从植物中分离获得的双黄酮化合物大约有80 余种，按其连接类型，主要分为三类，C-C连接，C-O-C连接，C-C-C连接。其中，以C-C-C方式连接的化合物发现最少。因此，从天然产物中分离获得具有新结构的双黄酮类化合物是有意义也是具有挑战的。

太行崖柏是柏科侧柏属植物，主要分布在太行山脉一带。它与传统的侧柏在枝叶和树干等形态上极其相似，有些研究者认为其就是侧柏，但也有很多人认为其与普通的侧柏不同。侧柏是传统的中药，具有止血凉血、清肺止咳、生发乌发等多种功效。据报道，侧柏的主要成分为黄酮、萜类、多糖及挥发油等。目前，从侧柏中已经分离获得了多种双黄酮成分比如阿曼托黄素、扁柏双黄酮等。而对于太行崖柏，一方面，其生长环境较普通的侧柏苛刻，多生长在悬崖的岩石缝隙中，经过自然作用，在成分上会有一定的特殊性。另一方面，险峻的地理环境也造成了对该药材的获取有一定的难度，因此，尚未见有关太行崖柏化学成分极其药理作用的报道。因此，从太行崖柏中分离获得一些结构新颖的化学成分，在此基础上，再继续深入研究其作用机制，将对化合物的临床应用提供重要的导向。

GPR35受体是G蛋白偶联受体家族中的1个孤儿受体^[1](GENOMICS 47, 310–3131998)，主要在包括人免疫细胞如白细胞、单核细胞、中性粒细胞、T 细胞和树突细胞等免疫细胞，胰腺，小肠，结肠和脾脏等组织中高表达。与糖尿病、心力衰竭和高血压、冠状动脉疾病、哮喘、疼痛、早发性炎症性疾病、炎症和癌症等疾病密切相关(Trends inPharmacological Sciences,May 2011,Vol.32, No.5)。在阐明GPR35受体的生物学和药理学的研究中发现了多种化学类型的 GPR35受体激动剂，其中包括犬尿喹啉酸、磷酸二酯酶-5抑制剂、敏喘宁、2- 油酰LPA和各种酪氨酸代谢产物包括迷迭香酸、5,6-二羟基吲哚-2-羧酸(DHICA)。然而大部分配体基于GPR35受体活性都不是很高，因此，寻找GPR35的高效配体对研究GPR35的生理学及生物学功能有着极其重要的意义，这将为化合物的新临床应用提供导向。

目前，关于太行崖柏的化学成分没有相关报道，与本化合物结构相似的化合物报道也极其少。因此，该双黄酮化合物的结构具有一定的新颖性，并且相似结构的GPR35激动剂化合物也未见相关报道。

发明内容

本发明提供了一种结构新颖的双黄酮化合物，或其晶型、或其手性异构体、或其糖苷、或其药学形式上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其结构通式(A)如下：

其中：

R₁～R₂₀分别独立地选自为氢、卤素、羟基、烷氧基、糖基、C1～C6的烷基、C1～C6 的烯基等。

进一步地，R₁选自氢或羟基。