[发明专利]一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺

说明书

本发明公开了一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺，盐酸多佐胺中间体通过采用温和硼氢化锌作为还原剂，在极性溶剂中对原料化合物IIa(4‑乙酰胺基‑5,6‑二氢‑6‑甲基‑4H‑噻吩并[2,3‑b]噻喃‑2‑磺酰胺‑7,7‑二氧化物)和化合物IIb((4S，6S)‑4‑乙酰胺基‑5,6‑二氢‑6‑甲基‑4H‑噻吩并[2,3‑b]噻喃‑2‑磺酰胺‑7,7‑二氧化物)在60～120℃下进行还原，还原乙酰氨基为乙氨基得到，避免了剧毒及操作危险系数高的还原剂使用，使整个反应更容易控制，且整个反应过程更温和，更环保。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，涉及一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺。

背景技术

盐酸多佐胺(Dorzalamide hydrochloride)，化学名为(4S，6R-反式)-4-乙胺基-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物单盐酸盐，其化学结构式如下：

盐酸多佐胺是由美国默沙东药厂(MSD)开发的一种适用于治疗高眼压或开角型青光眼患者的高眼压的滴眼液，已经于1994年被FDA批准上市。

Ia和Ib为盐酸多佐胺的关键中间体。

其中，Ia的化学名是：4-乙胺基-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物，其化学结构式如下：

Ib的化学名是：(4S，6R-反式)-4-乙胺基-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物，其化学结构式如下：

目前盐酸多佐胺的合成路线如下：

路线一：将酰胺Ⅱa经过还原得到Ⅰa，还原试剂使用了硼烷二甲硫醚溶液，该类试剂为剧毒品，有刺鼻气味，对环境不友好，价格也相对较高。后处理使用手性色谱柱分离得到Ⅰa，整体收率较低，也不利于工业化；相关反应式如下：

路线二：使用硼烷的乙醚溶液作为还原剂还原Ⅱb制备Ⅰb，由于硼烷的沸点很低，易燃等特性，在工业化生产中操作危险系数较高，不利于工业化大批量生产；相关反应式如下：

路线三：使用三氟化硼乙醚与硼氢化钠作为还原试剂还原Ⅱb制备Ⅰb，反应中使用大量的三氟化硼乙醚，对仪器设备损耗严重，反应条件对水分要求较高，另外本身毒性也很高，反应剧烈，外部控制操作有困难；相关反应式如下：

从上述工艺路线以及反应条件可以看出：使用的还原试剂如硼烷二甲硫醚溶液、三氟化硼乙醚与硼氢化钠的组合以及一些其他路易斯酸与硼氢化钠的组合，都存在明显的缺点，不仅毒性大，对环境不友好，且操作困难，对设备性能以及材料要求苛刻。

发明内容

有鉴于此，本发明提供的一种盐酸多佐胺中间体的合成工艺，更好的克服了上述现有技术存在的问题和缺陷，通过使用无毒、温和硼氢化锌作为还原剂，在极性溶剂中对原料化合物IIa(4-乙酰胺基-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)和化合物IIb((4S，6S)-4-乙酰胺基-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物)在60～120℃下进行还原，还原乙酰氨基为乙氨基得到盐酸多佐胺中间体Ia(消旋体)和Ib(单一对映体化合物)，避免了剧毒品还原剂如硼烷二甲硫醚、NaBH₄/BF₃等以及操作危险系数高的硼烷的乙醚溶液的使用，没有剧烈的放热或者剧烈的放气，使整个反应更容易控制，且整个反应过程更温和，同时有效减少了对环境的污染与破坏，以及降低了对操作人员的伤害。