[发明专利]含异吲哚啉酮的ERK抑制剂及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种异吲哚啉酮类衍生物，具体是一类含有6‑(2‑氨基嘧啶‑4‑基)异吲哚啉‑1‑酮结构的化合物。本发明还公开了所述异吲哚啉酮类衍生物的制备方法。本发明还公开了所述异吲哚啉酮类衍生物及其立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶，以及含有所述异吲哚啉酮类衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的组合物在制备ERK激酶抑制剂中的应用，以及含有这些化合物的药物组合物在制备抗肿瘤药物方面的用途。

技术领域

本发明属于药物化学技术，具体涉及一类含有6-(2-氨基嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮结构的ERK激酶抑制剂，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物方面的用途。

技术背景

丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases，MAPKs)信号转导通路是将细胞表面信号转导至细胞核的重要信号通路，该通路通过影响动物细胞内基因的转录和调控，从而引起细胞增殖、分化、转化以及凋亡等生物学反应。目前在哺乳动物细胞中共发现了5条MAPKs信号通路，包括细胞外信号调节激酶(ERK,Extracellular regulatedprotein kinases)、c-Jun N末端激酶(JNK/SAPK,c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase)、p38激酶同工酶(p38A、p38B、p38C和p38D)、ERK3/ERK4以及ERK5。

RAS-RAF-MEK-ERK信号转导通路(ERK通路)是一个进化保守的信号级联反应通路，可以转到细胞表面受体信号，从而促进细胞增殖及存活。正常生理条件下ERK信号通路对于保持细胞稳定以及调节细胞生长具有重要作用，并且被多级反馈调节通路严格控制。

到目前为止，BRAF抑制剂以及MEK抑制剂在抗肿瘤领域取得了较大成功，但是随着临床应用的开展，发现无论是单独使用BRAF抑制剂，或者BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合用药，多数患者在一年以内病情会再次恶化(获得性耐药)。除此以外，约10％～15％携带B-Raf^V600E突变的肿瘤患者对BRAF抑制剂以及MEK抑制剂不敏感(固有耐药)。因此，BRAF和MEK抑制剂耐药性的问题，成为目前需要解决的关键科学问题。

与BRAF和MEK抑制剂相比，ERK抑制剂首先会再次阻断由对BRAF和MEK抑制剂耐药的肿瘤细胞所表现出的MAPKs通路的再次活化，克服现有的耐药性问题。其次，长时间通过靶向激酶的药物治疗，肿瘤不可避免的会产生耐药性突变，如上文提到大量BRAF和MEK突变。但是到目前为止，肿瘤细胞中几乎没有观察到ERK1/2的突变。同时，ERK抑制剂的临床前实验结果显示出相比于BRAF和MEK抑制剂更好的效果。因此，抑制ERK相比于抑制其上游激酶更能有效的阻断ERK通路的信号传导，克服肿瘤细胞对BRAF抑制剂以及MEK抑制剂的耐药性。

发明内容

发明目的：本发明提供了一种含有6-(2-氨基嘧啶-4-基)异吲哚啉-1-酮结构的异吲哚啉酮类衍生物，并提供了该衍生物的具体制备方法和应用于制备ERK激酶抑制剂的制药应用。

技术方案：本发明公开了一种如通式I所示的异吲哚啉酮类衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：