[发明专利]一种合成替诺福韦类似物的方法

说明书

本发明公开了一种合成替诺福韦类似物的方法，属于医药中间体合成技术领域。采用α‑嘌呤取代羧酸1和醇2为原料，加入溶剂、碱、酸酐，以手性(S)‑BTM为催化剂，反应后得到手性非环嘌呤核苷3，反应的对映选择性好，收率中等至优秀。手性非环嘌呤核苷3在硼氢化钠条件下还原得到手性单醇非环嘌呤核苷4，接着磷酸化反应生成替诺福韦类似物5。本发明原料易得，操作简单，为替诺福韦(Tenofovir)类似物的合成提供了一种新途径。

技术领域

本发明涉及一种合成替诺福韦(Tenofovir)类似物的方法，属于医药中间体合成技术领域。

背景技术

手性非环核苷和其磷酸酯因其重要的抗病毒活性而受到越来越多的关注，比如替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病毒，用于治疗病毒感染性疾病。同时替诺福韦Tenofovir前体磷酸化药物Tenofovir alafenamide2016年获FDA批准用于治疗乙肝病毒感染具有显著疗效。因此，开发一种合成替诺福韦(Tenofovir)类似物的方法具有较大的应用前景和意义。

传统合成替诺福韦的方法主要有以下两种。一种是以腺嘌呤及其衍生物为原料，用NaH或n-BuLi去质子后，加入TfOCH₂P(O)(OEt)₂或MsOCH₂P(O)(OEt)₂进行磷酸化得到替诺福韦的磷酸酯，然后加入三甲基溴硅烷，用乙腈作溶剂， 50^o回流得到替诺福韦。另一种是以6-氯嘌呤取代的丙烯酸乙酯为原料，在金属铑的作用下，催化加氢得到6-氯嘌呤取代的丙酸乙酯，接着用硼氢化钠在甲醇溶剂中发生还原反应得到相应的醇，随后用NaH去质子后，加入 TfOCH₂P(O)(OEt)₂进行磷酸化得到相应的磷酸酯，最后进行氨化反应制得替诺福韦类似物。

以上方法中，腺嘌呤衍生物中间体的合成成本较高并且过程复杂。因此选用廉价易得的羧酸为原料来制备替诺福韦类似物的方法，具有很好的价值。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明采用α-嘌呤取代的羧酸1和醇2为原料,在手性催化剂作用下，反应后得到手性非环嘌呤核苷3。手性非环嘌呤核苷3在硼氢化钠条件下还原得到手性单醇非环嘌呤核苷4，接着磷酸化反应生成替诺福韦类似物5。为合成替诺福韦类似物提供了一种简便、廉价、高效的途径。

一种合成替诺福韦类似物的方法,其特征在于：包括如下操作：以α-嘌呤取代羧酸1和醇2为原料，加入溶剂、碱、酸酐，在手性催化剂存在下，反应后得到手性非环嘌呤核苷3，接着还原反应生成非环嘌呤核苷4,随后磷酸化反应得到替诺福韦类似物5。反应方程式如下：

其中：R¹选自：二甲氨基、二乙胺基、二丙氨基、氨基、吡咯、哌啶、吗啉、甲氧基、乙氧基、苄氧基、丙硫基、Ph或Cl；R²选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基；R³选自：氨基或Cl；R选自：(1-Np)₂CH、异丙基、 Ph₂CH或Ph。

进一步地，在上述技术方案中，所述手性催化剂选自手性氮杂卡宾、手性 4-氨基吡啶、(S)-BTM或(R)-HBTM。催化剂分别对应具体结构如下：

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，酸酐选自特戊酸酐、苯甲酸酐、乙酸酐或Boc酸酐。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，碱选自二异丙基乙基胺、碳酸氢钠、三乙胺或三乙烯二胺(简称DABCO)。

进一步地，在上述技术方案中，第一步反应温度选自为-20℃至40℃。