[发明专利]赛洛多辛中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种制备如下式III所示的赛洛多辛中间体的方法，所述的方法包括，使式I的化合物或其盐与式II的化合物反应，以生成式III化合物；其中X为离去基团，PG为羟基的保护基团；所述反应所用的反应体系包含碱金属磷酸盐和\或碱金属卤化物。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种赛洛多辛及其中间体的制备方法。

背景技术

赛洛多辛(Silodosin)由日本橘生制药公司研发，用于治疗良性前列腺增生(BPH)，为α1-肾上腺素受体拮抗剂。其化学名称为1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺。具有如下结构：

CN101048376A公开的赛洛多辛的制备方法通过苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-氨基丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙酯与甲磺酸2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酯在碱金属碳酸盐存在下反应，然后再与草酸反应形成苯甲酸3-{7-氰基-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基}丙酯单草酸盐，副产物二烷基化合物含量0.9％，反应步骤如下：

中国专利申请CN104230782A中公开赛洛多辛的合成方法，该反应所用溶剂选自质子性溶剂、非质子性剂型溶剂或非极性溶剂，用选自碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙基胺等碱在60-90℃反应获得中间体，后经水解等步骤得到赛洛多辛。现有制备方法中，存在反应溶剂对环境不友好，反应副产物含量高或者反应过程复杂等缺陷。

发明内容

本发明提供一种如下式III所示的赛洛多辛中间体的制备方法，

其中，PG为羟基的保护基团；

所述的方法包括，

使式I的化合物或其盐与式II的化合物反应，以生成式III化合物或其盐；其中X为离去基团；

其中，所述反应所用的反应体系包含碱金属磷酸盐。

其中，PG为羟基的保护基，选自取代或未取代的芳基甲酰基、苄基、叔丁氧羰基；X为离去基团，选自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基。

作为本发明的优选方案，PG选自苯甲酰基；X选自三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基。

本发明涉及的赛洛多辛中间体的制备方法，所述碱金属磷酸盐选自磷酸钠盐、磷酸钾盐或其水合物。其中，水合物可以为一水合物、二水合物、三水合物或多水合物。

优选地，所述制备方法的反应体系还包含碱金属卤化物。所述碱金属卤化物选自氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钾、碘化钠；优选为碘化钾或碘化钠。

所述碱金属磷酸盐与碱金属卤化物的摩尔比例为100:1～10:1；优选地，摩尔比例为30:1～10:1；更优选地，摩尔比例为20:1～10:1。

优选地，上述制备方法的反应体系中，反应溶剂为水，反应温度为40-100℃，优选地反应温度为50-90℃，更优选地反应温度为65-85℃。

本发明另一方面还涉及制备式IV所示的赛洛多辛中间体酸盐的方法，主要地通过将化合物式III与无机酸或有机酸反应后结晶得到，其包括

使用上述的方法制得式III所示赛洛多辛中间体之后，将其与有机酸或无机酸反应后结晶生成赛洛多辛中间体酸盐。