[发明专利]二氢香豆素骨架拼接硫代吡咯啉酮螺环氧化吲哚化合物及其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种二氢香豆素骨架拼接硫代吡咯啉酮螺环氧化吲哚化合物，本发明以各种取代的3‑NCS氧化吲哚、3‑吸电子基团取代的香豆素，按摩尔比为1:1的比例在有机溶剂中无催化剂条件下，进行1,3‑偶极子3+2环加成反应，获得二氢香豆素骨架拼接硫代吡咯啉酮螺环氧化吲哚化合物，该类化合物包含潜在的生物活性香豆素骨架和螺环氧化吲哚骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。且该化合物对人白血病细胞(K562)所进行的肿瘤生长抑制活性筛选。

技术领域

本发明涉及化学技术领域，尤其是一种二氢香豆素骨架拼接硫代吡咯啉酮螺环氧化吲哚化合物及其制备方法及应用。

背景技术

把具有生物活性基团拼接到具有活性分子骨架中在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。(1)多官能团氧化吲哚广泛存在天然产物和合成药物分子中，其中，尤其3-吡咯螺环氧化吲哚因为具有广泛的生物活性，吸引了许多化学工作者及医药化学团队的广泛关注，例如，天然产物3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物pteropodine和alstonisine表现明显的生物活性。(2)多取代香豆素也普遍存在天然产物和药物分子中。例如:天然产物分子cinchonain-lb，splitomicin和fiduxosin(ABT-980)共享一个香豆素分子单元，这些化合物在解除病痛、经济发展中起着重大作用。鉴于3-吡咯螺环氧化吲哚骨架具有潜在的生物活性，多取代二氢香豆素属于潜在的生物活性骨架。因此，把多取代二氢香豆素拼接到3-吡咯螺环氧化吲哚骨架，合成一系列新的潜在多活性官能团的氧化吲哚衍生物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值(如附图8所示)。

发明内容

本发明的目的是：提供一种二氢香豆素骨架拼接硫代吡咯啉酮螺环氧化吲哚化合物及其制备方法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。

本发明还发现该类化合物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。

本发明是这样实现的：二氢香豆素骨架拼接硫代吡咯啉酮螺环氧化吲哚化合物，该化合物具有如下通式(Ⅰ)的结构：

式中，R¹为甲基或乙基或苯基或苄基；R²为氢或氟或甲基；R³为二乙胺基或溴或甲氧基或氢；R⁴为酯基或氢或腈基。

二氢香豆素骨架拼接硫代吡咯啉酮螺环氧化吲哚化合物的制备方法，将各种取代的3-NCS氧化吲哚、3-吸电子基团取代的香豆素，按摩尔比为1:1的比例在有机溶剂中无催化剂条件下，进行1,3-偶极子3+2环加成反应，获得二氢香豆素骨架拼接硫代吡咯啉酮螺环氧化吲哚化合物。

合成路线如下：

其中合成路线中的化合物，其取代基满足R¹为甲基或乙基或苯基或苄基；R²为氢或氟或甲基；R³为二乙胺基或溴或甲氧基或氢；R⁴为酯基或氢或腈基。

所述的有机溶剂为乙腈、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯仿、或二氯甲烷。

各种取代的靛红、(E)-硝基异恶唑烯烃化合物与脯氨酸或硫代脯氨酸或肌氨酸，在有机溶剂中的反应温度为室温，反应时间为5-30分钟。

二氢香豆素骨架拼接硫代吡咯啉酮螺环氧化吲哚化合物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。