[发明专利]一种治疗慢性肾病透析患者高磷血症的药物制备方法

说明书

本发明公开了一种治疗慢性肾病透析患者高磷血症的药物，其制备过程为：将三氧化二铁与盐酸反应生成三氯化铁溶液，与碳酸钠溶液反应，加蔗糖和淀粉搅拌，制成蔗糖氢氧化氧铁水溶液，取该溶液进行冷冻干燥，得到疏松的蔗糖氢氧化氧铁粉末，然后再与其它成份混合，采用粉末直接压片法压制咀嚼片。由于该方法采用冷冻干燥的方法，制得疏松的粉末，相当于分子状态，达到高度的分散，磷酸盐结合能力试验结果达到98％以上，说明与消化道食物中的磷酸盐充分反应，大大提高了药品的疗效。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及药物的制备方法，具体涉及一种治疗慢性肾病透析患者高磷血症的药物制备方法。

背景技术

高磷血症是慢性肾功能衰竭的常见并发症，近几十年来，在尿毒症血液透析病人高磷血症的治疗方面有了较多改进，但血磷的控制仍然是透析病人需要解决的一个重要问题。血液透析对磷的清除极为有限，饮食限制可造成营养不良和生活不便。

高磷血症是指血清磷的水平超过4.5mg/dl。血磷增高与肾脏疾病的进展、继发性甲旁亢、肾性骨病以及软组织钙化都有密切的关系。在慢性肾功能衰竭的早期，肾小球滤过率(GFR)降低到40-80ml/分时磷的代谢即开始发生变化，轻度血磷升高，刺激甲状旁腺激素(PTH)分泌增加。PTH上升使肾小管对磷的重吸收减少，促进肾脏对磷的排泄，血磷下降。当GFR进一步降低到20-30ml/分时，虽有血PTH的升高，但有效肾单位减少，肾小管对PTH的反应能力也下降，肾脏对磷的排泄发生障碍，磷即开始在体内蓄积，导致血磷持续升高。

高磷血症与转移性钙化高磷血症引起死亡率与发病率上升的机制之一是其所致的转移性钙化。转移性钙化与钙、磷乘积升高及血磷控制不良直接相关。血磷升高时，钙磷可在肾、心血管、肺、眼、关节、皮肤等软组织沉积。钙在肾组织积聚是长期透析的并发症之一。在肾功能衰竭的早期，肾组织中就有钙的沉积，并能促进肾衰的进展。肾活检表明，肾组织的钙含量及高磷血症与肾功能受损的程度有直接的关系。与高磷血症相关的钙质沉积在肾功能衰竭的进展中也发挥着重要作用。血液透析病人死于心血管并发症的几乎占50％，尸检发现，大多数透析病人存在心脏钙，同样与高磷血症及钙磷乘积增高有关。心脏钙化可引起心律失常、冠状动脉硬化、心功能衰竭甚至死亡。另外，50％的血透病人存在二尖瓣及其瓣环的钙化。目前，临床上推荐的标准是钙磷乘积<70，以避免转移性钙，但在钙磷乘积55时就发现有二尖瓣及其瓣环的钙化，并能引起心衰。透析超过一年的病人，发生冠状动脉钙化者明显增加。因此，钙磷乘积增高引起心脏钙化的作用应值得更加重视。透析病人中肺的钙化也很常见，尸检发生率60-80％。肺组织的钙化使气体交换受损，也是病人发生肺纤维化及死亡的原因之一。血管钙化同样也与血磷及钙磷乘积升高有关，随着透析时间的延长，血管钙化的危险性也增加。透析一年的病人中有27％发生血管钙化，8年以上者达83％。外周血管的钙化使造瘘困难，肾血管的钙化使肾移植的难度加大。近来报告，血液透析病人还可能发生广泛的小血管钙化，使外周组织供血不足，发生坏死、感染而危及生命。

美国FDA批准了Vifo rFresenius Medical Care Renal Pharma公司开发的蔗糖氢氧化氧铁咀嚼片，用于控制正接受透析治疗的慢性肾病患者的血清磷水平。羟氧化蔗糖铁是一个以铁为基础的强力磷酸盐结合剂，为多核羟基氧化铁(Ⅲ)、蔗糖和淀粉混合物，每片含有相当于500mg的元素铁，以每餐时咀嚼方案用药。羟氧化蔗糖铁能吸收胃肠道中的饮食来源磷酸盐、由此阻止饮食来源的磷酸盐进人血液，而吸收的磷酸盐则随排便自体内清除。

蔗糖氢氧化氧铁也已在欧盟、瑞士等地区或国家提出了新药上市申请。血清磷水平升高常被称为高磷酸盐血症，是正在接受透析治疗的慢性肾病患者的一种严重并发症。大多数透析患者都需使用磷酸盐结合剂治疗。不过，尽管目前有许多不同的磷酸盐结合剂可供选用，但仍有高达50％的透析患者不能达到和维持他们的目标血清磷水平。其中，高药丸负担和不良耐受性所致非依从性是导致某些患者不能控制高磷酸盐血症的关键因素。有统计表明，透析患者需每日服用约19片磷酸盐结合剂。相比之下，蔗糖氢氧化氧铁的推荐起始剂量为每日每餐时咀嚼用药1片。