[发明专利]一种达沙替尼中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种达沙替尼中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：将3‑氧代丙酸乙酯在碱性条件下与2‑氯‑6‑甲基苯胺加热回流，加入溴化铜，升温回流，得化合物2；化合物2与硫脲于溶剂PEG 400中环化得目标产品2‑氨基‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)噻唑‑5‑甲酰胺。本发明条件温和、步骤简单、对环境友好且收率高，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种达沙替尼中间体的制备方法。

背景技术

达沙替尼(Dasatinib，商品名为Sprycel)，化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基-5-噻唑甲酰胺，是由百时美施贵公司研发的一种口服的络氨酸激酶抑制剂。该药于2006年6月获FDA批准上市，用于治疗慢性髓性白血病，也可治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病。本品对Bcr-Ab1激酶的多种突变体均有抑制作用，抑制强度较伊马替尼(Imatinib)有很大提高，且未发现耐药性。

2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺是合成达沙替尼的一个关键中间体，如下式所示：

根据文献报道，2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺主要有以下几种合成方法，现介绍如下。

(1)采用噻唑环化合物作为起始原料，例如J.Med.Chem.,2004,6658报道了关于合成达沙替尼的路线，具体路线如下：

以及，CN1348370A公开了一种达沙替尼的制备方法，该方法以2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，具体合成路线如下：

上述方法都存在线路较长，且多步条件苛刻需要无水、无氧、低温等条件，多次用到金属锂试剂以及NaH，不适合工业化生产，收率低、选择性差的缺陷。

(2)采用非噻唑原料通过缩合制备噻唑中间体，专利US200737978以粘氯酸为起始原料，先水解成2,3-二氯丙烯酸，然后用氯化亚砜处理成酰氯，再和2-氯-6-甲基苯胺接上，接着用甲醇-甲醇钠处理生成二甲缩醛，最后在酸性条件下脱保护并原位和硫脲关环得到目标化合物，合成路线如下所示：

该反应过程中涉及到多步减压蒸馏，能耗和对设备要求较高，并且使用了易挥发、对环境污染比较大的氯代试剂如氯化亚砜。

文献Synthesis，2001，2：239-242和专利WO2005077945A2以草酰氯和乙烯基乙醚为起始原料，先生产4-乙氧基-3-氧代丁烯酰氯，再加热降解成3-乙氧基丙烯酰氯，后者与2-氯-6-甲基苯胺反应接上，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，再与NBS、硫脲反应得到目标化合物，反应路线如下所示。

该合成路线较短，是一种适合很好的合成思路，但这种方法存在以下缺点：第一步反应使用危险性大的乙烯基乙醚做起始原料与三氯乙酰氯反应，合成的(E)-3-乙氧基丙烯酰氯挥发性大，不易保存；第二步要在高温下降解脱羧，在此条件下，第二步产物3-乙氧基丙烯酰氯容易聚合，导致产率降低、中间产物不纯，需要减压蒸馏提纯，能耗对设备的要求较高；此外，第四步大量使用NBS，成本大大提高，并且NBS反应必须在低温下进行，条件苛刻，另外，也提高了后处理的工作量。

专利WO2010/144338报道以3-乙氧基丙烯酸乙酯碱性水解成3-乙氧基丙烯酸钠，后者直接用氯化亚砜处理得3-乙氧基丙烯酰氯，原料3-乙氧基丙稀酸乙酯由三氯乙酰氯和乙烯基乙醚制得，整个合成路线如下所示：