[发明专利]磺酰胺类化合物及其医药用途

说明书

本发明公开了一种具有磺酰胺类结构的化合物及其制备方法和医药用途，其为结构式如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或前药或溶剂化物。本发明的化合物通过抑制ATP‑柠檬酸裂解酶而用于肿瘤治疗。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种具有磺酰胺类结构的化合物，本发明还涉及该类化合物的制备方法及其作为抗肿瘤药物的医药用途。

背景技术

二十世纪以来，恶性肿瘤的发病率逐年递增，已超过心脑血管成为人类健康的最大敌人。从世界范围来看，2012年约有1400万癌症病人，而至2030年，癌症患者数量预计会增至2160万(Lancet 2018，391：1023)。现今，恶性肿瘤的治疗主要依靠手术切除、化疗、放疗等手段。其中，化疗手段在消灭肿瘤细胞的同时，对体内正常细胞也存在极强的杀伤作用，对患者身体造成极大影响。

为了满足肿瘤细胞快速分裂增殖的代谢和能量需求，恶性肿瘤会进行代谢重组。具体表现为碳水化合物摄取增多，糖酵解作用增强，乳酸生成增多，脂质及其它大分子的生物合成加快(Eur J Med Chem 2018，157：1276)。

ATP-柠檬酸裂解酶(ATP-citrate lyase，ACLY)，主要分布于细胞质，在镁离子及ATP的参与下，催化柠檬酸及辅酶A转化为乙酰辅酶A及草酰乙酸(Biochem Biophys ResCommun 2012，422：1)。乙酰辅酶A作为重要的合成砌块，参与脂肪酸及胆固醇的合成。

肿瘤细胞内，由于糖酵解作用增强，生成的部分丙酮酸在线粒体内转变乙酰辅酶A，由于透膜限制，转变为柠檬酸排出，ACLY的作用也相应增强，脂质合成加快。因此，ACLY是连接糖酵解及脂质合成的关键酶。ACLY在肺癌、前列腺癌、卵巢癌等多种肿瘤细胞中高表达，且多篇文献表明其可作为肿瘤细胞的预后因子。此外，采用RNA干扰或小分子化合物等手段抑制ACLY，可观察到明显的肿瘤抑制作用。但是，抑制ACLY对具有生理性代谢及正常生长速率的正常细胞基本无影响，不同于大多数现有的抗肿瘤药物(Cancer Cell 2005，8：311)。因此，研制新型安全、有效的ACLY抑制剂具有重要的开发价值。

根据相关文献报道的ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂及晶体结构(J Biol Chem 2010，285：27418)，我们结合计算机辅助药物设计(CADD)，设计了一类磺酰胺类化合物，作为具有抗肿瘤作用的ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂。

发明内容

本发明公开了如式I所示的磺酰胺类化合物及其制备方法和医药用途，其为结构式如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或前药或溶剂化物。所述式I化合物具有如下结构：

其中R₁为芳环、取代芳环、芳杂环、取代芳杂环；

R₂、R₃为独立的氢、芳环、取代芳环、1～3个碳的直链或支链烷基、-OR₄、-(CH₂)_n-COOH；

R₄为氢、芳环、取代芳环、1～3个碳的直链或支链烷基；

X为羰基、-(CH₂)_m-；

n＝0，1，2，3；

m＝0，1，2，3。