[发明专利]一种多靶点激酶抑制剂化合物的晶型A及制备方法和含有其的药物组合物

说明书

本发明提供化合物(N‑(3‑氟‑4‑((2‑(1‑(2‑羟基乙基)‑1H‑吡唑‑4‑基)噻吩并[3,2‑b]吡啶‑7‑基)氧代)苯基)‑N‑(4‑氟苯基)环丙烷‑1,1‑二甲酰胺的新晶型及其制备方法和含有其的药物组合物，所述新晶型具有稳定的形态，化学稳定性好，耐高温，其药物组合物具有良好的溶出度，适宜应用于制药。该化合物的结构式如式(1)所示：

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种新型多靶点激酶抑制剂化合物的新晶型；

本发明还涉及所述新晶型的制备方法以及含所述新晶型化合物的药物组合物。

背景技术

蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶，而细胞内绝大多数重要的生命活动都与蛋白质的磷酸化有关，通过介导细胞信号转导过程，蛋白质的磷酸化调控了细胞命运，例如细胞的增殖、分化与凋亡。因此蛋白激酶已经成为热门的药物靶点，激酶抑制剂药物成为肿瘤靶向治疗最为重要的组成部分。

激酶抑制剂作为药物目前已广泛应用于肿瘤靶向治疗、炎症治疗等领域，然而，随着激酶抑制剂的广泛使用，耐药问题已经成为当前临床面临的关键问题之一，研究资料显示，旁路代偿信号通路的激活是激酶抑制剂耐药的重要原因之一。发展可同时作用于多条信号通路的多靶点激酶抑制剂，不仅可有效应对肿瘤多分子异常的生物学特征，也能在一定程度上缓解药物耐药问题。

对于一些异质性极大的疾病，多靶点药物可能是唯一有效的药物治疗方式，已被FDA批准上市的Sorafenib是一个多靶点激酶抑制剂，主要靶点包括c-Raf、VEGFR2、c-kit、p38α等，该药多靶点协同作用的机制可能是其对中晚期肝癌有效的重要原因。发展具有适度靶点选择性的多靶点激酶抑制剂具有一定的挑战性，以Sorafenib为例，临床使用方面其有效性依旧不高，部分原因可能是其抑制了“抑制肝癌发展”的一些靶点，例如p38α。p38α被报道是一个肝癌抑制蛋白，因此，抑制它的活性明显不利于肝癌的治疗，且很可能带来意想不到的毒副作用。

针对以上论述及存在的问题，本发明人设计发展了具有适度选择性的多靶点蛋白激酶抑制剂化合物(N-(3-氟-4-((2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(中国专利CN108530464A化合物编号td32-4)，从已有的实验数据来看，其在复杂异质性疾病的治疗和克服耐药方面具有非常大的前景。在此基础上，发明人进一步研究了该激酶抑制化合物的新晶型。

在药学领域，已经有越来越多的研究将重点放在药物化合物的晶型上，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，进而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。药物晶型对临床疗效的影响很大，主要是由于药物晶型对生物利用度的影响：例如，研究发现，那格列奈的S晶型与临床使用的H晶型溶解度均明显B晶型；阿司匹林有晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，相同给药剂量下服用Ⅱ型的血药浓度超出Ⅰ型达70％。通过掌握各种固体药物的晶型种类，可以保证药物晶型的稳定性，改善药物的溶出速率和生物利用度，从而提高临床疗效和安全性。上市药物Sorafenib的现有制剂技术主要是通过制药工艺和辅料的选择与配比来提高溶出度(吴晓刚，药学与临床研究，p144-p147，Apr；23(2)2015)，本发明研究同类化合物的新晶型及其对药物稳定性、溶出度等的影响。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种化合物，即(N-(3-氟-4-((2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(如式(1)所示)的A晶型；

所述A晶型特征通过熔点测试、X-射线粉末衍射(XRD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TG)、红外光谱(IR)进行了表征，该晶型具备制备药物制剂所需要的性能。