[发明专利]一种多靶点激酶抑制剂化合物的晶型A及制备方法和含有其的药物组合物

权利要求书

1.式(1)化合物N-(3-氟-4-((2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的晶型A，其特征在于所述晶型的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在7.9±0.2°、17.6±0.2°、18.9±0.2°、22.0±0.2°、24.4±0.2°、27.0±0.2°具有特征衍射峰，

2.如权利要求1所述的N-(3-氟-4-((2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的晶型A，其特征在于，所述晶型A进一步含有如下表所示的数值，

3.如权利要求1-2任一项所述的N-(3-氟-4-((2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的晶型A，其特征在于，所述晶型的热重谱图显示在室温至194.0℃范围内失重量为1.23％；194.0℃至353.0℃范围内的失重量为33.18％；353.0℃至468.0℃范围内的失重量为13.87％；468.0℃至671.0℃范围内的失重量为51.71％。

4.如权利要求1-2任一项所述的N-(3-氟-4-((2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的晶型A，其特征在于，所述晶型的差示扫描量热谱图显示在178.2℃开始熔解，检测温度范围180.5℃处存在吸热峰。

5.如权利要求1-2任一项所述的N-(3-氟-4-((2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的晶型A，其特征在于用KBr压片测得的红外吸收图谱，所述晶型在3252、1678、1607、1549、1531、1500、1470、1429、1368、1285、1211、1053、829cm^-1有吸收峰。

6.制备权利要求1所述的N-(3-氟-4-((2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的晶型A的方法，包括以下步骤：

1)将N-(3-氟-4-((2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺粗品，加入到烷基醇，或者烷基酮与石油醚/正己烷/正庚烷的混合溶剂中，加热混合物；

其中所述的烷基醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇；

所述的烷基酮选自丙酮、正丁酮，烷基酮与石油醚/正己烷/正庚烷的体积比为1:1～10:1；

所述的粗品与溶剂的重量体积比为1：5～40，单位为g/ml，加热温度为40～80℃；

2)溶液澄清后开始降温，至析出固体，过滤收集固体，将收集的固体鼓风干燥即得所述晶型；

其中析固进行2～8小时，析固温度为0～40℃，析固完全后过滤，烘干温度为30～60℃。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，

步骤1)中所述的烷基醇为乙醇；或者所述的烷基酮为丙酮；

所述的粗品与溶剂的重量体积比为1:25，单位为g/ml，加热温度为50℃；

步骤2)中析出固体进行4小时，析出固体温度为10～20℃，烘干温度为50℃。

8.含有权利要求1所述的N-(3-氟-4-((2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的晶型A的药物组合物。