[发明专利]含丙酮席夫碱水溶性卟啉及金属Cu(II)配合物的合成与应用

说明书

本发明公开了一种含丙酮席夫碱水溶性卟啉及金属Cu()配合物的合成与应用，属于化学应用领域。本发明以丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu()配合物为母体，通过以咪唑、姜黄素等具有生物活性的配体修饰丙酮席夫碱部分金属周围配体的方法，合成了一类新型的水溶性卟啉金属Cu()配合物。卟啉化合物对癌细胞的特定的定位能力，席夫碱金属配合物的抗癌活性，过渡金属Cu()配合物的低细胞毒性，吡啶基阳离子卟啉又增加了整个分子的水溶性，这些优势共同发挥作用，从而使整个药物分子产生更好的抗癌活性效果。该系列配合物应用于与ct‑DNA的相互作用和体外抗肿瘤研究，具有良好的抗癌活性。

技术领域

本发明公开了一系列含丙酮席夫碱水溶性卟啉及金属Cu() 配合物的合成，本发明还涉及含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu() 配合物与ct-DNA的相互作用及在体外抗肿瘤方面的应用，属于化学应用领域。

背景技术

癌症是恶性肿瘤的统称，有专家预测，在未来20年内，可能会有超过1310万人死于癌症，因此，对癌症的治疗成为当下的研究热点。由于卟啉类化合物的结构和性能特殊，使得它在很多方面都有应用，卟啉化合物不但可以富集到肿瘤细胞的周围从而很好地对癌细胞进行定位（Tetrahedron，1998，54，4151-4202。），而且对肿瘤组织也有很好的亲和力和选择性（Inorg. Chim. Acta.，2004，357，1649-1669。），特别是水溶性卟啉能够增强与生物体的亲和力，因此，作为潜在的抗癌药物，水溶性卟啉引起了科研工作者的极大的兴趣。

席夫碱是由伯胺与羰基化合物发生缩合反应生成的，由于其含有甲亚胺基，因此是一类很好的配体，可以与很多金属原子配位生成金属配合物，因而对席夫碱金属配合物的研究也比较广泛。1965年，Rosenborg B 等偶然发现顺铂具有抗癌活性，此后，金属配合物的生物活性就引起了研究者们的广泛关注。但是，研究发现顺铂会导致人体器官损伤，耐药性增强，这便限制了铂类配合物的使用。而Cu和Zn等过渡金属参与生物体内多种生命活动，因此它们对机体的伤害比较小，其配合物便引起了人们的关注（化学通报，1993，9，1-4。）。而席夫碱又是一类很好的配体且具有生物活性，席夫碱与过渡金属进行配位应用于抗肿瘤的想法便由此产生。

综上结果，水溶性卟啉及其席夫碱Cu配合物具有好的抗癌生物活性，但是有一个缺陷，就是席夫碱Cu配合物差的水溶性以及对癌细胞的靶向性，限制了它在抗癌活性方面的应用。而卟啉作为抗癌药物的一个优点就是能效地富集在肿瘤细胞周围，从而增加了它对癌细胞的定位能力，因此，本发明提出了将席夫碱 Cu配合物与水溶性卟啉进行共轭连接，从而弥补其水溶性以及靶向性差的缺点，使其更好地应用于抗癌。

发明内容

本发明的目的是提供一种含丙酮席夫碱水溶性卟啉的合成方法；

本发明的另一目的是提供一系列含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu(II) 配合物的合成方法；

本发明还有一个更重要的目的，就是提供上述含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu(II)配合物与ct-DNA的相互作用及在体外抗肿瘤方面的应用。

一、含丙酮席夫碱水溶性卟啉的结构式及其合成

含丙酮席夫碱水溶性卟啉，命名为5,10,15-三-(4-N-甲基吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉，标记为L1，其结构式为：

含丙酮席夫碱水溶性卟啉的合成，包括以下工艺步骤：