[发明专利]双功能抗体及其用途

说明书

本发明提供一种双功能抗体，是中国专利201510782939.2的分案申请。本发明的双功能抗体能够与人TNF‑α特异性结合；同时能够与人P40特异性结合。双功能抗体均能够十分有效地阻断人IL‑12与IL‑12受体的结合，阻断人TNF‑α与TNF‑α受体的结合。本发明双功能抗体能够同时结合人TNF‑α和人P40蛋白，能有效地抑制TNF‑α和IL‑12与相应受体的结合，从而分别抑制炎症细胞因子和IFNgamma分子的分泌，能够用于治疗类风湿性关节炎、慢性斑块型银屑病、中度至重度克罗恩病、中度至重度溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、中度至重度多关节型幼年特发性关节炎、克罗恩病儿科患者。

本申请为中国申请日2015年11月13日，申请号201510782939.2，名称为“双功能抗体及其用途”的分案申请。

技术领域

本发明涉及抗体，具体涉及能够同时阻断人TNF-α与TNF-α受体的结合和阻断人IL-12与IL-12受体的结合的双功能抗体。

背景技术

Humira(Adalimumab)是在中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组全人源化肿瘤坏死因子α单克隆抗体。除了中度至重度类风湿性关节炎，FDA已批准的适应症还包括中度至重度慢性斑块型银屑病，中度至重度克罗恩病、中度至重度溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、中度至重度多关节型幼年特发性关节炎、克罗恩病儿科患者的治疗用途。2013年，在全球十大畅销品牌药物中，阿达木单抗销售额为106.6亿美元、增长率为15.0％，排名第一。

单抗药物Stelara(ustekinumab)作用于IL-12和IL-23的共同亚基P40，通过阻断IL-12和IL-23的下游信号通路从而起到抗银屑病的作用。Stelara于2009年被美国FDA批准，用于治疗成年人中重度银屑病。一项针对中度至重度银屑病患者III期临床研究显示，p40单抗更具治疗优势，且所需注射次数远少于依那西普。据皮肤性病欧洲科学院第17次会议报道：分别接受p40单抗(低剂量45mg和高剂量90mg两组)和依那西普进行为期12周的治疗，p40单抗组在治疗开始和第4周共给药2次，依那西普组每周给药2次。结果显示，银屑病严重程度缓解率达到75％者，p40单抗45mg和90mg剂量组分别为68％和74％，而依那西普组为57％。

单克隆抗体的作用靶点是针对单一某个靶点，而大量的复杂性疾病，如肿瘤、类风湿关节炎、肿瘤、自身免疫病、代谢性疾病的器官并发症、老年退行性病变等有多种发病机制，且各种发病机制可相互影响，有时呈网络状，共同导致了疾病的发生。针对某一疾病单一靶点的单克隆抗体药效有限。双功能抗体对此疾病发病过程中最重要的发病机理(信号通路)同时干预，有望获得药效的相加或协同，取得更好地临床疗效。针对TNF-α和P40同时干预和阻断，有望在银屑病治疗方面相对于单一靶点干涉取得更好地疗效。因此目前需要开发同时拮抗TNF-α和抗P40的双功能抗体。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供了三种双功能抗体，所述三种抗体既能阻断人TNF-α与TNF-α受体的结合，还能阻断人IL-12与IL-12受体的结合，本发明还提供所述三种双功能抗体的用途。

为实现上述目的，所采取的技术方案：一种双功能抗体，所述双功能抗体包括2条相同的轻链和2条相同的重链，所述轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，所述重链的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示。将这里所述的双功能抗体命名为双功能抗体BIAU003。

一种双功能抗体，所述双功能抗体包括2条相同的轻链和2条相同的重链，所述轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示，所述重链的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示。将这里所述的双功能抗体命名为双功能抗体BIAU022。

一种双功能抗体，所述双功能抗体包括2条相同的轻链和2条相同的重链，所述轻链的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，所述重链的氨基酸序列如SEQ ID NO.5所示。将这里所述的双功能抗体命名为双功能抗体BIAU023。