[发明专利]一种井冈霉醇胺关键中间体的合成方法

说明书

本发明是一种关键中间体IV的合成方法。以井冈霉胺为原料，经过氨基保护，4‑位羟甲基碘代，1，2，3位三个羟基保护，再脱碘化氢成双键，得到关键中间体IV，该中间体IV可用于合成井冈霉醇胺(维列胺)。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种用于合成井冈霉醇胺的中间体的制备方法。

背景技术

伏格列波糖(Voglibose)化学名为：(+)-1-L-[1(OH),2,45/3]-5-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基-1-碳-(羟甲基)-1，2，3，4-环己四醇。结构式如下：

伏格列波糖是日本武田工业株式会社开发的α-糖苷酶抑制剂，控制餐后血糖，疗效显著，比同类产品阿卡波糖强190-270倍，而且对消化道淀粉酶没有影响。另一方面，伏格列波糖的副作用较低，一般不会出现低血糖，也未见对肝、肾功能影响的报道，其副作用为腹胀和排气增多，病人耐受性好。

井冈霉醇胺与1，3-二羟基丙酮反应即可得到伏格列波糖。

井冈霉醇胺的合成方法Cabohydrate Research 1985,V140,185p报道了以井冈霉烯胺为原料的方法和以井冈霉胺为原料的方法。

路线1：

路线2：

井冈霉烯胺和井冈霉胺是井冈霉素通过发酵同时产生的，我们在生产中分离出井冈霉胺：井冈霉烯胺＝(0.6-0.8)：1。

然而，以井冈霉胺为原料的合成路线2，步骤长，而且收率低，总收率32.9％，合成关键中间体(IV)时需要用到昂贵试剂氟化银，按文献方法合成一公斤井冈霉醇胺需要用到3.45公斤氟化银，经济成本高，该路线2无可实现价值。所以工业化生产中分离出的井冈霉胺只能废弃，不能得到合理利用。

综上所述，本领域迫切需要开发出一种路线简单、试剂便宜、安全可靠且收率较高的以井冈霉胺为原料制备用于合成井冈霉醇胺的关键中间体的方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种路线简单、试剂便宜、安全可靠且收率较高的以井冈霉胺为原料制备用于合成井冈霉醇胺的关键中间体的方法。

在本发明的第一方面，提供了一种中间体IV的制备方法，所述制备方法包括步骤：

(1)使井冈霉胺的氨基被保护，从而形成中间体I，

(2)使中间体I进行选择性碘代反应，从而得到中间体II

(3)使中间体II的羟基被保护，从而得到中间体III

(4)使中间体III发生消去反应，从而得到中间体IV

其中，R₁为苄基、对硝基苄基或叔丁基；

R₂各自独立地为乙酰基、苯甲酰基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基，或叔丁基二苯基硅基。

在另一优选例中，步骤(1)为在第一溶剂中，使井冈霉胺与氨基保护剂发生反应，从而形成中间体I。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述氨基保护剂为氯甲酸苄酯，对硝基氯甲酸苄酯或S-叔丁氧羰基-2-硫代-4，6-二甲基嘧啶。