[发明专利]一种新的井冈霉烯胺的合成方法

说明书

本发明提供了一种新的井冈霉烯胺的合成方法。具体地，提供了一种由中间体I通过双键环氧化反应得到中间体II，再由中间体II通过重排反应得到中间体III即带氨基保护基的井冈霉烯胺，中间体II再脱去保护基得到井冈霉烯胺(Violienamine)。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种合成井冈霉烯胺的方法。

背景技术

伏格列波糖(Voglibose)化学名为：(+)-1-L-[1(OH),2,45/3]-5-[2-羟基-1-(羟甲基)乙级]氨基-1-碳-(羟甲基)-1，2，3，4-环己四醇。结构式如下：

是日本武田制药开发的α-糖苷酶抑制剂，控制餐后血糖，疗效显著，比同类产品阿卡波糖强190-270倍，而且对消化道淀粉酶没有影响。另一方面，伏格列波糖的副作用较低，一般不会出现低血糖，也未见对酐、肾功能影响的报道，其副作用为腹胀和排气增多，病人耐受性好。

伏格列波糖原研厂和国内外主流仿制药厂目前采用的是以井冈霉烯胺为起始原料合成，客户采购时以采购井冈霉烯胺和N-苄氧羰基井冈霉烯胺(R₁为苄基)为主，这是由厂家申报工艺决定的，采购原料不能随意更改。

井冈酶烯胺是以井冈霉素发酵或者化学降解而成，也有以阿卡波糖化学降解而成，阿卡波糖本身就比较昂贵，且降解收率只有约10％，所以目前生产上没有采用阿卡波糖生产井冈霉烯胺的。井冈霉素发酵产生井冈霉烯胺的同时还产生井冈霉胺，井冈霉胺：井冈霉烯胺＝(0.6-0.8)：1，井冈霉素发酵单位浓度低，收率低，所以导致井冈霉烯胺的生产成本很高。

综上所述，本领域迫切需要开发一种生产成本低的合成井冈霉烯胺的新方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种生产成本低的合成井冈霉烯胺的新方法。

在本发明的第一方面，提供了一种合成井冈霉烯胺的方法，所述方法包括步骤：

(1)

在第一溶剂中，使中间体I与过氧化物进行双键环氧化反应，从而得到中间体II；

(2)

在第二溶剂中，在催化剂的存在下，使中间体II发生环氧重排反应，从而得到中间体III；和

(3)

在第三溶剂中，使中间体III脱去R₂和任选的R₁，从而得到氨基被保护的井冈霉烯胺(如IV所示)，或井冈霉烯胺；

其中，

R₁为苄基、对硝基苄基或叔丁基；

R₂各自独立地选自下组：叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基、乙酰基，或苯甲酰基。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述过氧化物为过氧化氢、过氧酸，或其组合。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述过氧酸为过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸，或其组合。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述过氧化物选自下组：过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸，或其组合。

在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂为卤代烃类溶剂。

在另一优选例中，步骤(1)中，中间体I与过氧化物的摩尔比为1:1～1:4。